repotrectinib ตัวยับยั้งไทโรซีนไคเนสรุ่นใหม่: อัตราการคลายตัวรวม 93%!

บริษัท Turning Point Therapeutics ซึ่งเป็นหุ้นส่วนของ Zai Lab&# 39 เพิ่งประกาศ repotrectinib ยาต้านมะเร็งเป้าหมายสำหรับการขึ้นทะเบียนมะเร็งปอดระยะที่ 2 Trident ในการประชุมออนไลน์ World Lung Cancer Conference (WCLC) ครั้งที่ 21 ซึ่งจัดโดย International Association for Lung Cancer Research ในปี 2020-1 อัปเดตผลการศึกษากลางภาคเรียน การศึกษาได้ดำเนินการในผู้ป่วยมะเร็งปอดชนิดไม่ใช่เซลล์ขนาดเล็ก (NSCLC) ROS1 ที่ไม่เคยได้รับยายับยั้งไทโรซีนไคเนส (TKI-initial treatment) มาก่อนและกำลังประเมินประสิทธิภาพและความปลอดภัยของ repotrectinib

ผู้ป่วยทั้งหมด 15 คนได้รับการลงทะเบียนในส่วนที่ 2 ของการศึกษานี้ การวิเคราะห์ประสิทธิภาพเบื้องต้นพบว่าอัตราการตอบสนองตามวัตถุประสงค์ (ORR) ที่ได้รับการยืนยันจากการประเมินของแพทย์คือ 93% (95% CI: 68-100); ในระยะที่ 1 ส่วน (ปริมาณเท่ากับหรือ ORR ที่ได้รับการยืนยันคือ 91% (95% CI: 71-99) ในผู้ป่วย 22 รายที่มีปริมาณสูงกว่าระยะที่ 2) และระยะที่ 2

Mohammad Hirmand หัวหน้าเจ้าหน้าที่การแพทย์ของ Turning Point Therapeutics กล่าวว่า“ ข้อมูลที่อัปเดตเหล่านี้ยืนยันความเชื่อของเราว่า repotrectinib มีศักยภาพที่จะกลายเป็นตัวเลือกการรักษาที่ดีที่สุดสำหรับผู้ป่วยที่มี ROS1-positive TKI สำหรับการรักษาขั้นต้นของปอดที่ไม่ใช่เซลล์ขนาดเล็กขั้นสูง โรคมะเร็ง. จนถึงขณะนี้เรามีผู้ป่วยประมาณ 40 รายที่มี ROS1-positive TKI ในขนาดที่เท่ากับหรือสูงกว่าระยะที่ 2 ที่ได้รับการลงทะเบียนในส่วนระยะที่ 1 และระยะที่ 2 ของการศึกษา TRIDENT-1 หลังจากการอัปเดตข้อมูลของเราเมื่อเดือนสิงหาคมที่ผ่านมาจำนวนผู้ป่วยที่ลงทะเบียนเป็นกำลังใจเรารอคอยที่จะมีการประชุม Type B กับ FDA ในช่วงครึ่งแรกของปีนี้เพื่อหารือเกี่ยวกับขั้นตอนต่อไปของการลงทะเบียน repotrectinib ในประชากรกลุ่มนี้"

เมื่อใช้วันที่ 31 ธันวาคม 2020 เป็นกำหนดเส้นตายการปรับปรุงประสิทธิภาพระหว่างกาลเบื้องต้นของการศึกษา TRIDENT-1 ได้รวมผู้ป่วย ROS1-positive, TKI-naive NSCLC จำนวน 22 รายจากส่วนระยะที่ 1 ของการศึกษา (ปริมาณที่เท่ากับหรือสูงกว่าขนาดของระยะที่ 2 ) และส่วนของเฟส 2 ทำการสแกนอย่างน้อย 2 ครั้งหลังจากการตรวจวัดพื้นฐาน การบรรเทาอาการของผู้ป่วย&# 39 ในระยะที่ 2 ส่วนหนึ่งของการศึกษาถูกกำหนดโดยการประเมินของแพทย์&# 39 การอัปเดตความปลอดภัยระยะกลางรวมผู้ป่วย 185 รายจากส่วนระยะที่ 1 และระยะที่ 2 ของการศึกษาโดยใช้วันที่ 30 ตุลาคม 2020 เป็นกำหนด

ในบรรดาผู้ป่วย 15 รายที่ได้รับการรักษาในระยะที่ 2 ผู้ป่วย 14 รายได้รับ ORR ที่ได้รับการยืนยัน 93% (95% CI: 68-100) ในช่วงเวลาของการตัดข้อมูลผู้ไม่ตอบสนองรายหนึ่งยังคงได้รับการรักษาอาการของเขาคงที่และปริมาณเนื้องอกลดลง 13% นอกจากนี้ในผู้ป่วย 14 รายที่ได้รับการบรรเทาอาการบางส่วน (PR) ณ วันที่ตัดข้อมูลพบว่า 1 รายได้รับการยืนยันการทุเลาอย่างสมบูรณ์ (CR)

ระยะเวลาในการบรรเทาอาการคือ1.3+ถึง7.4+เดือนระยะเวลาในการรักษาคือ3.7+ถึง10.9+เดือนและผู้ป่วย 14 จาก 15 รายยังคงได้รับการรักษา ณ วันที่ตัดขาผู้ป่วยรายอื่น (ไม่รวมอยู่ในการคำนวณ ORR ที่ได้รับการยืนยัน) มีการตอบสนองบางส่วนที่ไม่ได้รับการยืนยันและกำลังได้รับการรักษาและรอการสแกนวินิจฉัย กำหนดส่งข้อมูลการอัปเดตสองเฟสก่อนหน้านี้ของ บริษัท&# 39 คือ 10 กรกฎาคม 2020 ในบรรดาผู้ป่วย 7 ราย ORR ที่ได้รับการยืนยันคือ {{16}}% (95% CI: 42-100)

จากผู้ป่วย 22 รายที่รวมตัวกันจากระยะที่ 1 และระยะที่ 2 ส่วน 20 รายอยู่ในการบรรเทาอาการและ ORR ที่ได้รับการยืนยันคือ 91% (95% CI: 71-99) ในบรรดาผู้ป่วย 7 รายที่ได้รับยาบางส่วนเท่ากับหรือสูงกว่าปริมาณบางส่วนของระยะที่ 2 ระยะเวลาการรักษาคือ 10.9 ถึง 37.3 เดือนโดยมีค่ามัธยฐาน 30.9 เดือน ในหมู่พวกเขาเวลาในการรักษาของผู้ป่วย 4 รายเกิน 30 เดือน

โดยทั่วไปแล้ว Repotrectinib สามารถทนได้ดีในผู้ป่วย 185 รายที่ได้รับการรักษาในระยะที่ 1 ส่วนและระยะที่ 2 ของการศึกษา อาการไม่พึงประสงค์ (TEAE) ในระหว่างการรักษาที่พบในผู้ป่วยมากกว่า 15% ได้แก่ เวียนศีรษะ (58%), กลืนลำบาก (43%), ท้องผูก (32%), หายใจลำบาก (31%), อ่อนเพลีย (27%), อาชา (25 %), โรคโลหิตจาง (22%), คลื่นไส้ (20%) และกล้ามเนื้ออ่อนแรง (16%) 4 ราย (2%) ของอาการวิงเวียนศีรษะระดับ 3 ไม่มีอาการวิงเวียนศีรษะส่งผลให้หยุดยา การเปลี่ยนแปลงปริมาณที่เกิดจาก TEAE แทบจะไม่เกิดขึ้นรวมถึง 18% ที่นำไปสู่การลดขนาดยาและ 9% ที่นำไปสู่การหยุดยา อาการไม่พึงประสงค์ที่เกี่ยวข้องกับการรักษา (TRAE) ส่วนใหญ่อยู่ในระดับ 1 หรือ 2 โดยไม่มีเกรด 4 หรือ 5

โครงสร้างทางเคมีของ repotrectinib (ที่มาของรูปภาพ: selleckchem.com)

Repotrectinib เป็นตัวยับยั้งไทโรซีนไคเนส (TKI) รุ่นใหม่ภายใต้การวิจัยซึ่งสามารถกำหนดเป้าหมาย ROS1 และ TRK A / B / C ได้อย่างมีประสิทธิภาพ (เข้ารหัสโดยยีน NTRK1 / 2/3) สำหรับผู้ที่ไม่ได้ใช้การรักษาด้วย TKI หรือผู้ป่วยที่ใช้การบำบัดด้วย TKI มีศักยภาพในการรักษา ในประเทศจีนมีผู้ป่วยมะเร็งปอดที่ได้รับการวินิจฉัยใหม่มากกว่า 700,000 รายทุกปี ในฐานะที่เป็นการเปลี่ยนแปลงของยีนที่ทำให้เกิดมะเร็งการจัดเรียงใหม่ของ ROS1 คิดเป็นประมาณ 2% -3% ของผู้ป่วยที่มี NSCLC ขั้นสูงและฟิวชั่นของยีน NTRK คิดเป็นประมาณ 0.5% ของผู้ป่วยที่มีเนื้องอกที่เป็นของแข็งขั้นสูงอื่น ๆ

ในเดือนกรกฎาคม 2020 Zai Lab และ Turning Point Therapeutics ได้ลงนามในข้อตกลงลิขสิทธิ์เฉพาะเพื่อส่งเสริมการพัฒนาและการค้าของ repotrectinib ในประเทศจีน (จีนแผ่นดินใหญ่ฮ่องกงมาเก๊าและไต้หวัน) ตามเงื่อนไขของข้อตกลง Zai Lab จะได้รับสิทธิ์ แต่เพียงผู้เดียวในการพัฒนาและจำหน่ายยา repotrectinib ในประเทศจีนและ Turning Point Therapeutics จะได้รับเงินล่วงหน้าจำนวน 25 ล้านเหรียญสหรัฐและมีสิทธิ์ได้รับการพัฒนาศักยภาพสูงถึง 151 เหรียญสหรัฐ ล้าน. การลงทะเบียนและการชำระเงินตามยอดขาย นอกจากนี้ Zai Lab จะจ่ายค่าลิขสิทธิ์ Turning Point ตามยอดขายสุทธิประจำปีของ repotrectinib ในประเทศจีน

ตามประกาศในเวลานั้น Zai Lab จะเปิดตัวศูนย์วิจัยเพิ่มเติมสำหรับการศึกษาการลงทะเบียน TRIDENT-1 ทางคลินิกระยะที่ 2 ของ repotrectinib ขณะนี้การศึกษากำลังคัดเลือกผู้ป่วยมะเร็งปอดที่ไม่ใช่เซลล์ขนาดเล็กขั้นสูง (NSCLC) ROS1 และผู้ป่วยเนื้องอกที่เป็นของแข็งฟิวชั่นบวกยีน NTRK ใน 11 ประเทศและภูมิภาค

ข้อมูลของการศึกษา Trident-1 ระยะที่ 1 ณ วันที่ 22 กรกฎาคม 2019 แสดงให้เห็นว่าประสิทธิภาพของ repotrectinib ในผู้ป่วยที่มี NSCLC ขั้นสูงที่เป็นบวก ROS1 ซึ่งไม่เคยได้รับการรักษาด้วย TKI มาก่อนจะทำให้มีศักยภาพในการเป็นยาที่ดีที่สุดในกลุ่ม ผลิตภัณฑ์: อัตราการให้อภัยทั้งหมด (ORR) ถึง 91% ระยะเวลาเฉลี่ยของการตอบสนอง (DOR) คือ 23.1 เดือนค่ามัธยฐานของการรอดชีวิตที่ปราศจากการลุกลาม (PFS) อยู่ที่ 24.6 เดือนและโดยรวมแล้วยอมรับได้ดี

ในประเทศจีนปัจจุบันมีการบำบัดแบบกำหนดเป้าหมายเพียงวิธีเดียวที่ได้รับการอนุมัติสำหรับผู้ป่วยที่มีคริโซตินิบมะเร็งปอด ROS1 บวกขั้นสูง (Xalkori ผลิตภัณฑ์ไฟเซอร์) แม้ว่ายาจะมีผลแน่นอน แต่ผู้ป่วยจะเกิดการดื้อยาอย่างหลีกเลี่ยงไม่ได้ ยังคงมีความจำเป็นอย่างมากในการรักษาผู้ป่วยมะเร็งปอด ROS1-positive ข้อมูลเบื้องต้นของ repotrectinib แสดงให้เห็นถึงประสิทธิภาพและความปลอดภัยที่ดี หากได้รับการอนุมัติ repotrectinib อาจกลายเป็นหนึ่งในวิธีการรักษามาตรฐานสำหรับผู้ป่วยที่มี NSCLC ขั้นสูง ROS1-positive ในประเทศจีน