Bluebird Bio Skysona กําลังจะได้รับการอนุมัติ: การบําบัดด้วยยีนครั้งแรกสําหรับการรักษามะเร็งเม็ดเลือดขาวต่อมหมวกไตในสมอง (CALD)!

เมื่อเร็ว ๆ นี้ Bluebird Bio ได้ประกาศว่าคณะกรรมการสํานักงานยายุโรป (EMA) สําหรับผลิตภัณฑ์ยาสําหรับใช้มนุษย์ (CHMP) ได้ออกความเห็นในเชิงบวกแนะนําให้อนุมัติ Skysona (elivaldogene autotemcel, Lenti-D) ซึ่งเป็นการบําบัดด้วยยีนเพศครั้งเดียวใช้ในการรักษาผู้ป่วยที่มีอายุต่ํากว่า 18 ปีซึ่งมีการกลายพันธุ์ของยีน ABCD1 ไม่มีเซลล์ต้นกําเนิดเม็ดเลือดขาว (HSC) ที่จับคู่กับ HLA และสมองต้น adrenoleukodystrophy (CALD) ในเดือนกรกฎาคม 2018 EMA ได้มอบคุณสมบัติยา (PRIME) ที่สําคัญของ Skysona สําหรับการรักษา CALD และก่อนหน้านี้ได้รับคุณสมบัติยากําพร้า (ODD)

ตอนนี้ความคิดเห็นของ CHMP จะถูกส่งไปยังคณะกรรมาธิการยุโรป (EC) เพื่อตรวจสอบซึ่งโดยปกติจะตัดสินใจตรวจสอบขั้นสุดท้ายภายใน 2 เดือนข้างหน้า หากได้รับการอนุมัติ Skysona จะกลายเป็นยีนบําบัดครั้งแรกและครั้งเดียวสําหรับ CALD CALD เป็นโรคทางระบบประสาทที่หายากที่เกิดขึ้นในวัยเด็กซึ่งอาจนําไปสู่การสูญเสียและความตายทางระบบประสาทที่ก้าวหน้าและไม่สามารถย้อนกลับได้

Richard Colvin ประธานเจ้าหน้าที่ฝ่ายการแพทย์ของ Bluebird Bio กล่าวว่า" เป้าหมายของการรักษาของ Skysona คือการรักษาเสถียรภาพของโรคในเด็กที่มี CALD โดยไม่มีผู้บริจาค HSC พี่น้องที่ตรงกันเพื่อป้องกันการลดลงของระบบประสาทเพิ่มเติมและปรับปรุงอัตราการรอดชีวิตของผู้ป่วยหนุ่มสาวเหล่านี้ ความคิดเห็นเชิงบวกของ CHMP นี้เป็นคําแนะนําการอนุมัติกฎระเบียบครั้งแรกสําหรับการบําบัดด้วยยีน CALD ใด ๆ ทําให้เราใกล้ชิดกับการแนะนําการรักษาแบบครั้งเดียวและยาวนานในตลาดที่สามารถรักษาเสถียรภาพของโรคทางระบบประสาทในขณะที่ลดเซลล์ต้นกําเนิด allogeneic ความเสี่ยงของภาวะแทรกซ้อนภูมิคุ้มกันอย่างรุนแรงที่เกี่ยวข้องกับการปลูกถ่าย (allo-HSCT) เป็นตัวเลือกการรักษาเดียวสําหรับเด็กที่เป็นโรคร้ายแรงนี้ ร่วมกับชุมชน ALD และนักวิจัยทางคลินิกเราทุกคนมองโลกในแง่ดีว่ามีความหวังใหม่ มันอาจจะเสนอให้กับผู้ป่วย CALD เร็ว ๆ นี้"

CALD (คลิกที่ภาพเพื่อดูภาพขนาดใหญ่ภาพมาจากวรรณกรรม: DOI:10.3892 / etm.2019.7804)

มะเร็งเม็ดเลือดขาวต่อมหมวกไต (ALD) เป็นโรคเมตาบอลิซึมที่หายากซึ่งส่วนใหญ่มีผลต่อผู้ชาย ทั่วโลกคาดว่าหนึ่งในทุก ๆ 21,000 ทารกแรกเกิดชายได้รับการวินิจฉัยว่าเป็น ALD โรคนี้เกิดจากการกลายพันธุ์ในยีน ABCD1 ซึ่งมีผลต่อการผลิตเม็ดเลือดขาวต่อมหมวกไต (ALDP) และต่อมานําไปสู่การสะสมที่เป็นพิษของกรดไขมันโซ่ยาวมาก (VLCFA) ส่วนใหญ่อยู่ในต่อมหมวกไตและเรื่องสีขาวของสมองและไขสันหลัง ประมาณ 40% ของเด็กชายที่มีโรคเอดด์จะพัฒนา CALD ซึ่งเป็นรูปแบบที่รุนแรงที่สุดของ ALD

CALD เป็นโรคทางระบบประสาทที่ก้าวหน้าและไม่สามารถย้อนกลับได้ที่เกี่ยวข้องกับการทําลายไมเอลลินซึ่งเป็นปลอกป้องกันของเซลล์ประสาทในสมองที่รับผิดชอบในการคิดและควบคุมกล้ามเนื้อ อาการของ CALD มักเกิดขึ้นในวัยเด็ก (อายุมัธยภูมิคุ้มกัน 7 ปี) การทํางานของผู้ป่วยและการทํางานทางกายภาพลดลงอย่างรวดเร็วและค่อยๆ. หากไม่มีการรักษาผู้ป่วยเกือบครึ่งหนึ่งจะตายภายใน 5 ปีนับจากเริ่มมีอาการ

Skysona เป็นยีนบําบัดแบบใช้เวกเตอร์ lentiviral Lenti-D (LVV) สําหรับการถ่ายเลือดในหลอดทดลองและเพิ่มสําเนาการทํางานของยีน ABCD1 ไปยังเซลล์ต้นกําเนิดเม็ดเลือด (HSC) ของผู้ป่วย การเพิ่มยีน ABCD1 ที่ใช้งานได้สามารถผลิตโปรตีน ALD ในร่างกายของผู้ป่วยซึ่งเชื่อว่าจะช่วยสลายตัวของ VLCFA วัตถุประสงค์ของการรักษา Skysona คือการรักษาเสถียรภาพของความก้าวหน้าของ CALD จึงรักษาการทํางานของระบบประสาทให้มากที่สุดรวมถึงการรักษาการทํางานของมอเตอร์และทักษะการสื่อสาร ที่สําคัญด้วย Skysona ไม่จําเป็นต้องได้รับผู้บริจาค HSC จากบุคคลอื่น

ความคิดเห็นในเชิงบวกของ CHMP ขึ้นอยู่กับประสิทธิภาพและข้อมูลความปลอดภัยของการศึกษา Starbeam ระยะที่ 2/3 (ALD-02) ผู้ป่วยทุกคนที่สําเร็จการศึกษา ALD-102 รวมถึงผู้ป่วยที่จะสําเร็จการศึกษาระยะที่ 3 อีกระยะหนึ่ง (ALD-104) จะต้องเข้าร่วมในการศึกษาติดตามผลระยะยาว (LTF-304)

จุดสิ้นสุดประสิทธิภาพหลักของการศึกษา ALD-102 ที่สําคัญคือการอยู่รอดเป็นเวลา 2 ปีหลังการรักษาไม่มีการเกิดขึ้นของความผิดปกติที่สําคัญ 6 ประการ (MFD) และไม่มีการปลูกถ่ายเซลล์ต้นกําเนิดเม็ดเลือดขาว allogeneic ครั้งที่สอง (allo-HSCT) หรือสัดส่วนของผู้ป่วยที่ได้รับเซลล์กู้ภัยและไม่ถอนหรือสูญเสียการติดตามผลภายใน 2 ปี MFD หกตัวเป็นความพิการร้ายแรงที่พบใน CALD และถือว่ามีผลกระทบอย่างลึกซึ้งที่สุดต่อความสามารถของผู้ป่วยในการใช้ชีวิตอย่างอิสระ: การสูญเสียการสื่อสารตาบอดเยื่อหุ้มสมองความจําเป็นในการให้อาหารในกระเพาะอาหารการกลั้นปัสสาวะไม่อยู่ทั่วไปการพึ่งพารถเข็นและการสูญเสียความคล่องตัวอัตโนมัติอย่างสมบูรณ์

จนถึงขณะนี้ผู้ป่วย 32 คนได้รับการรักษา Skysona ในการศึกษา ALD-102 ณ วันที่ตัดข้อมูลล่าสุด 90% (27/30) ของผู้ป่วยถึงจุดสิ้นสุดการอยู่รอดที่ปราศจาก MFD เป็นเวลา 24 เดือน นอกจากนี้ดังที่ได้กล่าวไว้ก่อนหน้านี้ผู้ป่วย 2 รายถอนตัวจากการศึกษาตามการตัดสินของผู้ตรวจสอบและผู้ป่วยรายหนึ่งประสบกับความก้าวหน้าของโรคอย่างรวดเร็วในช่วงต้นของการศึกษาซึ่งนําไปสู่เส้นโลหิตตีบหลายเส้นและการเสียชีวิตในภายหลัง

ในการศึกษา ALD-102 คะแนนการทํางานของระบบประสาท (NFS) ของผู้ป่วยที่ระเหยได้ 26/28 คนได้รับการรักษาที่จุด≤1 จนถึง 24 เดือนและ NFS ของผู้ป่วย 24 รายยังคงไม่เปลี่ยนแปลงแสดงให้เห็นว่าการทํางานของระบบประสาทของผู้ป่วยส่วนใหญ่ยังคงอยู่ ผู้ป่วยทุกคนที่สําเร็จการศึกษา ALD-102 เข้าร่วมในการติดตามผลการศึกษา LTF-304 ในระยะยาว เวลาติดตามมัธยผลคือ 38.59 เดือน (ขั้นต่ํา 13.4 เดือน สูงสุด 82.7 เดือน)

ในการศึกษานี้ความปลอดภัย / ความอดทนของตัวเลือกการรักษา (รวมถึงการระดมพล / apheresis การปรับอากาศและการแช่ Skysona) ส่วนใหญ่สะท้อนให้เห็นถึงผลกระทบที่รู้จักกันของการระดมพล / apheresis และการปรับสภาพ อาการไม่พึงประสงค์ของ Skysona ที่พบในการทดลองทางคลินิกรวมถึงโรคกระเพาะปัสสาวะอักเสบจากไวรัส, pancytopenia และอาเจียน.

ในการศึกษาทางคลินิก (ALD-102 / LTF-304 และ ALD-104) ในผู้ป่วย 51 รายที่ได้รับการรักษา Skysona ไม่มีโรครับสินบนกับโฮสต์ (GVHD) ความล้มเหลวในการรับสินบนหรือการปฏิเสธและการเสียชีวิตที่เกี่ยวข้องกับการปลูกถ่าย (TRM) มีรายงานว่า นอกจากนี้ยังไม่มีรายงานการกลายพันธุ์ของเวกเตอร์ไกล่เกลี่ยที่นําไปสู่ tumorigenesis รวมถึง myelodysplasia โรคมะเร็งเม็ดเลือดขาวหรือมะเร็งต่อมน้ําเหลืองที่เกี่ยวข้องกับ Skysona อย่างไรก็ตามยังคงมีความเสี่ยงทางทฤษฎีของเนื้องอกมะเร็งหลังการรักษา Skysona การขยายตัวของโคลนซึ่งนําไปสู่การครอบงําของโคลนโดยไม่มีหลักฐานทางคลินิกของมะเร็งพบในผู้ป่วยบางรายที่ได้รับการรักษาด้วย Skysona