ตัวยับยั้ง KIT ที่มีประสิทธิภาพ Ayvakit ใช้สำหรับการบ่งชี้ใหม่ในสหรัฐอเมริกาและ CStone Pharmaceuticals ได้พัฒนาขึ้นในประเทศจีน!

Blueprint Medicines ซึ่งเป็นพันธมิตรของ CStone เป็น บริษัท ยาที่มีความแม่นยำซึ่งเชี่ยวชาญด้านมะเร็งที่กำหนดโดยพันธุกรรมโรคที่หายากและภูมิคุ้มกันบำบัดมะเร็ง เมื่อเร็ว ๆ นี้ บริษัท ประกาศว่าได้ส่งแอปพลิเคชันยาใหม่เสริม (sNDA) สำหรับยาต้านมะเร็ง Ayvakit (avapritinib) ไปยังสำนักงานคณะกรรมการอาหารและยาแห่งสหรัฐอเมริกา (FDA) เพื่อใช้ในการรักษาโรคเต้านมในระบบขั้นสูง (SM) ในผู้ป่วยผู้ใหญ่ Ayvakit เป็นตัวยับยั้งที่มีศักยภาพและคัดเลือกได้ของชุดการกลายพันธุ์ D816V (ตัวขับเคลื่อนหลักของ SM) และกำลังได้รับการพัฒนาสำหรับการรักษา SM ขั้นสูงและไม่ขั้นสูง

พิมพ์เขียวได้ร้องขอให้มีการทบทวนลำดับความสำคัญของ sNDA และหากได้รับการอนุมัติรอบการตรวจสอบคาดว่าจะสั้นลงเหลือ 6 เดือน FDA มีระยะเวลาการตรวจสอบการยื่น 60 วันเพื่อพิจารณาว่า sNDA นั้นสมบูรณ์และเป็นที่ยอมรับสำหรับการยื่นฟ้องหรือไม่ ก่อนหน้านี้องค์การอาหารและยาได้ให้ Ayvakit เป็นผู้กำหนดยาที่ก้าวหน้า (BTD) สำหรับการรักษา SM ขั้นสูง ได้แก่ SM (ASM) ที่ก้าวร้าว, SM ที่มีเนื้องอกทางโลหิตวิทยาที่เกี่ยวข้อง (SM-AHN) และมะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิด mast cell (MCL)

พิมพ์เขียว R&และ D ประธาน Fouad Namouni, MD กล่าวว่า:" วันนี้แอปพลิเคชัน&# 39 เป็นก้าวสำคัญสู่เป้าหมายของเรา เป้าหมายของเราคือการนำ Ayvakit ไปสู่ผู้ป่วยที่เป็นโรค SM ขั้นสูงซึ่งเป็นโรคหายากที่ทำให้ร่างกายอ่อนแอและเป็นอันตรายถึงชีวิต . แอปพลิเคชันของเราขึ้นอยู่กับชุดข้อมูลทางคลินิกที่ไม่เคยมีมาก่อนในสาขาโรค SM ซึ่งแสดงให้เห็นว่าผู้ป่วยที่ได้รับการรักษาด้วย Ayvakit ได้รับอัตราการตอบสนองโดยรวม (ORR) และอัตราการตอบสนองที่สมบูรณ์ (CR) สูงและการอยู่รอดเป็นเวลานานยานี้ทนได้ดี เราหวังว่าจะได้ทำงานอย่างใกล้ชิดกับ US FDA ในช่วงการตรวจสอบเพื่อเปิดตัวการรักษาที่แม่นยำเป็นครั้งแรกสำหรับสาเหตุที่แท้จริงของ SM"

SM เป็นโรคที่หายากและทำให้ร่างกายอ่อนแอ ผู้ป่วยเกือบทั้งหมดเกิดจากการกลายพันธุ์ของ KIT D816V การแพร่กระจายและการกระตุ้นเซลล์มาสต์ที่ไม่มีการควบคุมอาจทำให้เกิดภาวะแทรกซ้อนที่คุกคามชีวิตได้ ในบรรดาประเภทย่อย SM ขั้นสูงค่าเฉลี่ยการอยู่รอดโดยรวม (OS) ของ SM (ASM) ที่ก้าวร้าวอยู่ที่ประมาณ 3.5 ปีและค่ามัธยฐาน OS ของ SM ที่มีเนื้องอกทางโลหิตวิทยาที่เกี่ยวข้อง (SM-AHN) อยู่ที่ประมาณ 2 ปี Mast cell ค่ามัธยฐาน OS สำหรับโรคมะเร็งเม็ดเลือดขาว (MCL) น้อยกว่า 6 เดือน Ayvakit เป็นการบำบัดที่แม่นยำสำหรับ SM และเป็นสารยับยั้ง KIT D816V ที่มีศักยภาพสูงเพียงตัวเดียวที่ได้รับการพิสูจน์ทางการแพทย์ใน SM

ปัจจุบันยังไม่มีวิธีการรักษาที่ได้รับการรับรองว่าสามารถยับยั้งการกลายพันธุ์ของ KIT D816V ได้ midostaurin ตัวยับยั้งหลายไคเนสได้รับการรับรองสำหรับการรักษา SM ขั้นสูง ตามมาตรฐาน IWG ORR คือ 28% ORR หมายถึงการให้อภัยอย่างสมบูรณ์การบรรเทาอาการบางส่วนหรือการปรับปรุงทางคลินิก

ในเดือนกันยายนของปีนี้พิมพ์เขียวได้ประกาศผลการทดลองทางคลินิก Phase I EXPLORER และ Phase II PATHFINDER ที่ประเมิน Ayvakit ในผู้ป่วยที่มี SM ขั้นสูง สอดคล้องกับผลการทดลอง EXPLORER ที่รายงานก่อนหน้านี้เน้นย้ำถึงผลการเปลี่ยนแปลงที่ Ayvakit แสดงให้เห็น: ภาระเซลล์เสาของผู้ป่วยลดลงอย่างมีนัยสำคัญแสดงให้เห็นอัตราการตอบสนองโดยรวมที่สูง (ORR: 75%) และอัตราการตอบสนองที่สมบูรณ์ (CR) โดยรวม การอยู่รอดระยะเวลา (OS) ยาวกว่าผลลัพธ์ในอดีตอย่างมีนัยสำคัญ ในการศึกษานี้โดยทั่วไป Ayvakit สามารถทนได้ดีและความปลอดภัย 200 มก. วันละครั้ง (QD) แสดงให้เห็นว่าดีขึ้น

ข้อมูลการทดสอบ EXPLORER และ PIONEER:

ในการทดลองทั้งสองนี้ผู้ป่วย 85 รายได้รับการประเมินประสิทธิภาพตามมาตรฐาน IWG-MRT-ECNM ที่แก้ไขแล้ว (มาตรฐาน IWG) รวมทั้งผู้ป่วย 44 รายที่ได้รับการรักษาด้วยขนาดเริ่มต้น 200 มก. วันละครั้ง (QD) กำหนดเส้นตายสำหรับการรายงานผลสูงสุด: การทดลองของ EXPLORER คือวันที่ 27 พฤษภาคม 2020 การทดลองของ PHTHFINDER คือวันที่ 23 มิถุนายน 2020 และการประเมินการบรรเทาที่ตรวจสอบโดยศูนย์จะแล้วเสร็จในเดือนกันยายน 2020 จุดสิ้นสุดการลงทะเบียนจะขึ้นอยู่กับการทบทวนส่วนกลาง อัตราการตอบสนอง (ORR) และระยะเวลาในการตอบสนอง (DOR) ORR หมายถึงการบรรเทาอาการอย่างสมบูรณ์การบรรเทาอาการบางส่วนหรือการปรับปรุงทางคลินิกของการฟื้นตัวอย่างสมบูรณ์หรือบางส่วนของการนับเม็ดเลือด (CR / CRh) การตอบสนองทางคลินิกที่รายงานทั้งหมดได้รับการยืนยันแล้ว

ในการทดลอง EXPLORER สามารถประเมินผู้ป่วย 53 รายสำหรับการบรรเทาอาการระยะเวลาติดตามผลเฉลี่ย 27.3 เดือน ORR เท่ากับ 76% (95% CI: 62% 86%) และ 36% ของผู้ป่วย ได้รับ CR / CRh ค่ามัธยฐานของ DOR คือ 38.3 เดือน (95% CI: 21.7 เดือน NE) ค่ามัธยฐานของ OS ไม่สามารถประมาณได้ (95% CI: 46.9 เดือน NE)

การวิเคราะห์ระหว่างกาลที่ระบุไว้ล่วงหน้าของการทดลอง PHTHFINDER แสดงให้เห็นว่าผู้ป่วย 32 รายสามารถประเมินอาการทุเลาได้โดยมีเวลาติดตามผลเฉลี่ย 10.4 เดือน ORR 75% (95% CI: 57%, 89%) และ 19 % ของผู้ป่วยได้รับ CR / CRh นอกจากนี้ข้อมูลยังแสดงให้เห็นว่าความโล่งใจยังคงเพิ่มขึ้นอย่างต่อเนื่องเมื่อเวลาผ่านไปในอัตราที่สอดคล้องกับการทดลองของ EXPLORER ค่ามัธยฐาน DOR ไม่สามารถประเมินได้ (95% CI: NE, NE) และระบบปฏิบัติการไม่ได้รับการประเมินเนื่องจากเวลาของการลงทะเบียนผู้ป่วยในการทดลอง PHTHFINDER ผลลัพธ์อันดับต้น ๆ ของการทดลอง PHTHFINDER ขึ้นอยู่กับการวิเคราะห์ที่วางแผนไว้ล่วงหน้าเพื่อประเมินความเหนือกว่าของ Ayvakit และ ORR ที่รายงานก่อนหน้านี้ (28%) ของ midostaurin ตัวยับยั้งหลายไคเนสตามเกณฑ์ IWG การวิเคราะห์ระหว่างกาลมาถึงจุดสิ้นสุดหลัก (p=0.0000000016)

ในการวิเคราะห์ประสิทธิภาพร่วมกันจากกลุ่มยา QD 200 มก. สามารถประเมินผู้ป่วย 44 รายสำหรับประสิทธิภาพ เวลาในการติดตามค่ามัธยฐานคือ 10.4 เดือน ในกลุ่มนี้ ORR เท่ากับ 68% และ 18% ของผู้ป่วยได้รับ CR / CRh

ข้อมูลด้านความปลอดภัยสอดคล้องกับผลการรายงานก่อนหน้านี้และไม่พบสัญญาณใหม่ โดยทั่วไปแล้ว Ayvakit สามารถทนได้ดีและเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ส่วนใหญ่ (AE) ได้รับการรายงานเป็นระดับ 1 หรือ 2 ในการทดลอง EXPLORER และ PHTHFINDER Ayvakit แสดงให้เห็นว่าเมื่อเทียบกับปริมาณทั้งหมดความสามารถในการทนต่อได้ดีขึ้นที่ขนาดเริ่มต้น 200 มก. ในการทดลองทั้งสองนี้ 8.1% ของผู้ป่วยเลิกใช้ Ayvakit เนื่องจากเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ที่เกี่ยวข้องกับการรักษา (TRAE)

ผลการทดลองของ EXPLORER ที่รายงานก่อนหน้านี้พบว่าภาวะเกล็ดเลือดต่ำรุนแรงที่มีอยู่ก่อนหน้านี้ (ตามการประมาณการของ Blueprint Medicines เกิดขึ้นในผู้ป่วยที่มี SM ขั้นสูงประมาณ 10% -15%) และขนาดเริ่มต้น 300 มก. QD หรือสูงกว่าคือการตกเลือดในกะโหลก ICB) ปัจจัยเสี่ยง. จากข้อมูลเหล่านี้ Blueprint Medicines ได้ใช้แนวทางการจัดการการรักษาในการทดลองของ EXPLORER และ PATHFINDER รวมถึงเกณฑ์การยกเว้นสำหรับภาวะเกล็ดเลือดต่ำอย่างรุนแรงที่มีอยู่ก่อนการตรวจติดตามเกล็ดเลือดตามปกติและแนวทางการหยุดชะงักของขนาดยาฉุกเฉินสำหรับภาวะเกล็ดเลือดต่ำอย่างรุนแรง จากผู้ป่วย 76 EXPLORER และ PATHFINDER ทดลองที่ไม่มีภาวะเกล็ดเลือดต่ำรุนแรงที่มีอยู่ก่อนผู้ป่วย 2 ราย (2.6%) มีเหตุการณ์ ICB เหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ทั้งสองมีทั้งระดับ 1 และไม่มีอาการ ข้อมูลด้านความปลอดภัยเหล่านี้ตรวจสอบผลกระทบทางคลินิกของแนวทางการจัดการการรักษา

สารออกฤทธิ์ทางเภสัชกรรมของ Ayvakit คือ avapritinib ซึ่งสามารถยับยั้งไคเนสที่กลายพันธุ์ของ KIT และ PDGFRA ได้อย่างคัดเลือกและรุนแรง ยาเสพติดเป็นตัวยับยั้งประเภทที่ 1 ที่ออกแบบมาเพื่อกำหนดเป้าหมายโครงสร้างไคเนสที่ใช้งานอยู่ สัญญาณไคเนสที่ก่อให้เกิดมะเร็งทั้งหมดผ่านโครงสร้างนี้ Avapritinib แสดงให้เห็นว่ามีผลยับยั้งในวงกว้างต่อการกลายพันธุ์ของ KIT และ PDGFRA ที่เกี่ยวข้องกับ GIST รวมถึงกิจกรรมที่แข็งแกร่งในการต่อต้านการกลายพันธุ์ของลูปที่เกี่ยวข้องกับความต้านทานต่อการรักษาที่ได้รับการอนุมัติในปัจจุบัน

เมื่อเปรียบเทียบกับสารยับยั้งหลายไคเนสที่ได้รับการรับรอง avapritinib สามารถเลือกใช้ KIT และ PDGFRA ได้มากกว่าไคเนสอื่น ๆ นอกจากนี้ avapritinib ยังได้รับการออกแบบมาโดยเฉพาะเพื่อเลือกจับและยับยั้งชุดการกลายพันธุ์ของ D816 ซึ่งเป็นตัวขับเคลื่อนโรคที่พบบ่อยในประมาณ 95% ของผู้ป่วยที่เป็น systemic mastocytosis (SM) การศึกษาทางคลินิกแสดงให้เห็นว่า avapritinib สามารถยับยั้ง KIT D816V ได้อย่างมากด้วยความสามารถในการย่อยนาโนโมลาร์และมีกิจกรรมนอกเป้าหมายน้อยที่สุด

Ayvakit ได้รับการอนุมัติจาก US FDA ในเดือนมกราคม 2020 สำหรับการรักษาผู้ใหญ่ GIST ที่ไม่สามารถตรวจพบได้หรือแพร่กระจายที่มีการกลายพันธุ์ใน 18 ของยีน alpha (PDGFRA) ที่ได้รับเกล็ดเลือด (รวมถึงการกลายพันธุ์ PDGFRA D842V) เป็นที่น่าสังเกตว่า Ayvakit เป็นวิธีการรักษาที่แม่นยำครั้งแรกที่ได้รับการรับรองสำหรับ GIST และเป็นยาตัวแรกที่มีฤทธิ์สูงในการต่อต้าน GIST โดยมีการกลายพันธุ์ในยีน PDGFRA ใน exon 18 ตัว

CStone Pharmaceuticals บรรลุข้อตกลงความร่วมมือและการออกใบอนุญาตกับ Blueprint Medicines และได้รับสิทธิ์ในการพัฒนาและการค้าของผู้สมัครยาสามรายรวมถึง Ayvakit ในประเทศจีน ในเดือนมีนาคมของปีนี้ CStone Pharmaceuticals ได้ประกาศการยื่นคำขอจดทะเบียนยาใหม่สำหรับ avapritinib ในไต้หวันประเทศจีน ในเดือนเมษายนของปีนี้ CStone Pharmaceuticals ประกาศว่า National Medical Products Administration (NMPA) จะยอมรับใบสมัครรายการยาใหม่สำหรับ avapritinib ซึ่งครอบคลุม 2 ข้อบ่งชี้ ได้แก่ (1) สำหรับการรักษา alpha (PDGFRA) ) ผู้ป่วยที่เป็นผู้ใหญ่ที่มี GIST ที่ไม่สามารถตรวจพบได้หรือแพร่กระจายที่มีการกลายพันธุ์ใน exon 18 (รวมถึงการกลายพันธุ์ PDGFRA D842V); (2) ผู้ป่วยผู้ใหญ่ที่มี GIST ที่ไม่สามารถผ่าตัดได้หรือแพร่กระจาย นี่คือแอปพลิเคชั่นรายการยาใหม่ของ CStone&# 39 ที่ได้รับการยอมรับจาก NMPA นับเป็นก้าวสำคัญในการเปลี่ยนแปลงเชิงพาณิชย์ของ บริษัท&# 39