Zai Lab / Cullinan Oncology ได้รับอนุญาต แต่เพียงผู้เดียว: CLN-081 ตัวยับยั้ง EGFR รุ่นต่อไปได้รับการแนะนำให้รู้จักในประเทศจีน!

Zai Lab และ Cullinan Oncology ได้ประกาศเมื่อเร็ว ๆ นี้ว่าพวกเขาได้บรรลุความร่วมมือด้านลิขสิทธิ์ แต่เพียงผู้เดียวเพื่อส่งเสริมการพัฒนาการผลิตและการค้า CLN-081 ในประเทศจีน (รวมถึงจีนแผ่นดินใหญ่ฮ่องกงมาเก๊าและไต้หวัน) Cullinan Oncology เป็น บริษัท ชีวเภสัชภัณฑ์ที่ตั้งอยู่ในสหรัฐอเมริกาโดยมุ่งเน้นไปที่การพัฒนาวิธีการรักษาที่มุ่งเน้นเนื้องอกที่หลากหลายและการบำบัดด้วยภูมิคุ้มกันวิทยาที่มีศักยภาพในการเปลี่ยนแปลงสำหรับผู้ป่วยมะเร็ง

CLN-081 (เดิมชื่อ TAS6417) เป็นตัวยับยั้งเอนไซม์ไทโรซีนไคเนสขนาดเล็กในช่องปาก (TKI) ซึ่งเป็นตัวยับยั้ง EGFR รุ่นต่อไปที่ไม่สามารถย้อนกลับได้ซึ่งสามารถเลือกกำหนดเป้าหมายเซลล์ที่แสดงการกลายพันธุ์ของ EGFR ได้ การศึกษาการเพิ่มระดับและขยายปริมาณระยะที่ 1 / 2a (NCT04036682) กำลังอยู่ระหว่างการดำเนินการและกำลังอยู่ระหว่างการกลายพันธุ์ของ EGFR exon 20 insertion mutation (Ex20ins) ที่ได้รับการรักษาด้วยเคมีบำบัดที่มีส่วนผสมของทองคำขาวหรือการบำบัดมาตรฐานอื่นที่ได้รับการรับรองในผู้ป่วยที่มีขนาดไม่เล็ก มะเร็งปอดชนิดเซลล์ (NSCLC) ได้รับการประเมิน CLN-081 ในปริมาณที่แตกต่างกัน (รับประทานวันละสองครั้ง)

ในปัจจุบันสำหรับผู้ป่วย NSCLC ที่มีการกลายพันธุ์ของ EGFR Ex20ins ยังไม่มีตัวเลือกการรักษาที่ได้รับการอนุมัติทั่วโลก ในสาขานี้ความคืบหน้าเร็วที่สุดคือ Johnson& Johnson' s bispecific antibody amivantamab ซึ่งได้ส่งใบสมัครด้านการตลาดในสหรัฐอเมริกาและสหภาพยุโรปไปแล้วเมื่อต้นเดือนและปลายเดือนนี้ ส่วนอื่น ๆ ที่ให้ความสำคัญ ได้แก่ poziotinib (Pozitinib, Luye Pharma มีสิทธิ์ของจีน) และ TAK-788 (mobocertinib, Takeda) ซึ่งส่วนหลังนี้รวมอยู่ใน" Breakthrough Therapy Drug" โดยศูนย์ประเมินผลการใช้ยา (CDE) ของ State Drug Administration Variety" สำหรับการรักษาผู้ป่วยมะเร็งปอดชนิดไม่ใช่เซลล์ขนาดเล็กระยะลุกลามหรือระยะแพร่กระจาย (NSCLC) ที่มี EGFR Ex20ins ที่ได้รับเคมีบำบัดอย่างน้อยหนึ่งระบบในอดีต

โครงสร้างทางเคมี CLN-081 (ที่มาของภาพ: medchemexpress.com)

ภายใต้เงื่อนไขของข้อตกลง Cullinan Pearl ซึ่งเป็น บริษัท ย่อยของ Cullinan Oncology จะได้รับเงินล่วงหน้าจำนวน 20 ล้านเหรียญสหรัฐและมีสิทธิ์ได้รับเงินสำหรับการพัฒนาการกำกับดูแลและการชำระเงินตามขั้นตอนการขายสูงถึง 211 ล้านเหรียญสหรัฐ นอกจากนี้ Zai Lab จะจ่ายค่าลิขสิทธิ์ให้ Cullinan ตามยอดขายสุทธิต่อปีของ CLN-081&# 39 ในประเทศจีน Zai Lab จะได้รับสิทธิ์ แต่เพียงผู้เดียวในการพัฒนาผลิตและจำหน่าย CLN-081 ในประเทศจีน

ดร. ดูหยิงผู้ก่อตั้งประธานและซีอีโอของ Zai Lab กล่าวว่า“ ยา EGFR exon 20 insertion mutation (Ex20ins) ซึ่งร่วมมือกับ Cullinan ในครั้งนี้มีศักยภาพที่จะกลายเป็นยาที่ดีที่สุดในระดับเดียวกัน ท่อส่งผลิตภัณฑ์มะเร็งปอดที่มีอยู่ของ Ding Medicine ก่อให้เกิดผลเสริมฤทธิ์กันเพื่อเสริมสร้างการใช้งานของเราในสาขาโรคนี้ จีนเป็นหนึ่งในภูมิภาคที่มีอัตราการกลายพันธุ์ของ EGFR ของมะเร็งปอดสูงที่สุดและยังมีความต้องการอย่างมากสำหรับมะเร็งปอดที่ไม่ใช่เซลล์ขนาดเล็กที่กลายพันธุ์ Ex20ins Zai Lab หวังว่าจะได้ทำงานอย่างใกล้ชิดกับ Cullinan เพื่อสร้างความหวังใหม่ให้กับผู้ป่วยเหล่านี้ เป็นไปได้."

Owen Hughes ซีอีโอของ Cullinan Oncology กล่าวว่า" Zai Lab เป็นพันธมิตรที่เหมาะสมที่สุดในการพัฒนาทางคลินิกและการค้าในประเทศจีน เรายินดีเป็นอย่างยิ่งที่ได้ร่วมมือกับพวกเขาเพื่อพัฒนา CLN-081 ไม่มีสารยับยั้ง EGFR ที่วางตลาด สามารถแก้ปัญหาการกลายพันธุ์ของการแทรกซึมใน exon 20 ได้อย่างสมบูรณ์เราเชื่อว่า CLN-081 ซึ่งมีประสิทธิภาพและข้อมูลด้านความปลอดภัยที่มีอยู่สามารถตอบสนองความต้องการอย่างมากในการรักษาผู้ป่วยด้วยการกลายพันธุ์ เราหวังว่าจะได้พบกับ Zai Lab Cooperation เพื่อเริ่มการพัฒนา CLN-081 ในประเทศจีนโดยเร็วที่สุด"

ในปัจจุบัน TKIs ที่กำหนดเป้าหมายการกลายพันธุ์ของ EGFR ได้รับการพัฒนาและได้รับการอนุมัติ แต่ TKI เหล่านี้ส่วนใหญ่ไม่ได้ผลต่อการกลายพันธุ์ของการแทรกซึม EGFR exon 20 (Ex20ins) อัตราการรอดชีวิตโดยรวมเฉลี่ย (mOS) ของผู้ป่วย NSCLC ขั้นสูงที่มี EGFR Ex20ins อยู่ที่ประมาณ 9 เดือน ในทางตรงกันข้ามผู้ป่วยที่มี NSCLC ขั้นสูงที่มีการกลายพันธุ์ที่ละเอียดอ่อน (เช่น Ex19del, L858R) จะมี mOS ประมาณ 40 เดือน ดังนั้นจึงมีความจำเป็นเร่งด่วนในการพัฒนา EGFR-TKI ใหม่ที่กำหนดเป้าหมายการกลายพันธุ์ของ Ex20ins โดยไม่ส่งผลกระทบต่อ EGFR แบบไวลด์ (WT) เพื่อเพิ่มประสิทธิภาพสูงสุดและเสริมสร้างกรอบการรักษาโดยการลดความเป็นพิษจาก WT

CLN-081 เป็นสารยับยั้ง EGFR ในช่องปากชนิดใหม่ที่มีฤทธิ์ต่อต้านการกลายพันธุ์ของ Ex20ins ยานี้เป็นสารยับยั้งการกลายพันธุ์ Ex20ins ที่มีศักยภาพซึ่งมีความสามารถในการคัดเลือกสูงกว่า WT-EGFR ซึ่งบ่งชี้ว่าหน้าต่างการรักษาทางคลินิกอาจกว้างกว่าที่ได้รับการอนุมัติ / อยู่ระหว่างการพัฒนา EGFR-TKIs

ผลระหว่างกาลของการทดลองทางคลินิกของมนุษย์คนแรกระยะที่ 1 / 2a ประกาศในการประชุมเสมือนจริงของ ESMO ในเดือนกันยายนปีนี้ ((คลิกเพื่อดูรายละเอียด: ความปลอดภัยเบื้องต้นและกิจกรรมของ CLN-081 ใน NSCLC ที่มี EGFR Exon 20 Insertion Mutations (Ins20)) รวมถึงข้อมูลของผู้ป่วย 22 รายในการศึกษาการเพิ่มขนาดยาระยะที่ 1 ณ การตัดข้อมูล (1 กันยายน 2020) ช่วงขนาดยา 30-150 มก. รับประทานวันละ 2 ครั้งข้อมูลแสดงให้เห็นว่า CLN-081 มีความปลอดภัยที่ยอมรับได้ ไม่มีความเป็นพิษที่ จำกัด ขนาดยา (DLT) ไม่มีอาการไม่พึงประสงค์จากยาระดับ 3 หรือสูงกว่าเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ที่เกี่ยวข้องกับยาที่พบบ่อย ได้แก่ ผื่นที่ผิวหนังและผิวหนังแห้งพบอาการท้องเสียจากยาระดับ 1 เพียงกรณีเดียว

ในกลุ่มผู้ป่วย EGFR Ex20ins NSCLC ที่ได้รับการรักษานี้ (มากกว่า 80 % ของผู้ป่วยได้รับทางเลือกในการรักษาอย่างเป็นระบบ 2 ทางขึ้นไปรวมถึงการรักษาด้วยภูมิคุ้มกันวิทยาและการบำบัดแบบกำหนดเป้าหมาย) ผลลัพธ์ที่น่าประทับใจได้รับการสังเกตในปริมาณหลายระดับ ส่งเสริมฤทธิ์ต้านเนื้องอกเบื้องต้น ได้แก่ ขนาดยาเริ่มต้น 30 มก. จากผู้ป่วย 22 รายที่ได้รับการรักษาผู้ป่วย 17 รายสามารถประเมินการตอบสนองตามวัตถุประสงค์ในขณะที่ข้อมูลถูกตัดออกและผู้ป่วย 5 รายยังไม่ถึงเวลาสแกนเริ่มต้น ในบรรดาผู้ป่วย 17 รายที่มีการตอบสนองที่ประเมินได้มีการบรรเทาอาการตามวัตถุประสงค์ 6 ราย (อัตราการให้อภัยโดยรวม ORR = 35 %) ซึ่ง 2 รายได้รับการยืนยันการบรรเทาอาการบางส่วน (PR) 3 รายมีการบรรเทาอาการบางส่วนที่ยังไม่ถึงเวลาสแกนยืนยันและ 1 การบรรเทาบางส่วนที่ไม่ได้รับการยืนยัน ผู้ป่วยที่เหลืออีก 11 รายสามารถประเมินประสิทธิภาพในผู้ป่วยทุกรายที่มีโรคคงที่ (อัตราการควบคุมโรค DCR = 65 %) และระยะของแผลเป้าหมายคือ target3 % ถึง -21 %. ในบรรดาผู้ป่วย 11 รายนี้มีผู้ป่วย 9 รายอยู่ในสภาพคงที่ในช่วงเวลาที่ข้อมูลถูกตัดออก

เป็นที่น่าสังเกตว่าในผู้ป่วย 4 รายที่เคยได้รับ poziotinib และ / หรือ TAK-788 (mobocertinib) 2 รายได้รับการบรรเทาอาการบางส่วน (PR, 1 ครั้งยืนยัน, 1 รายที่ไม่ยืนยัน) เวลาเฉลี่ยสำหรับผู้ป่วย 2 รายนี้ในการรับการรักษาคือ 5 เดือน (ช่วง: 3-8 เดือน)

โครงสร้างทางเคมี Poziotinib (Poziotinib) (แหล่งรูปภาพ: selleck.cn)

Poziotinib เป็นสารยับยั้งเอนไซม์ไทโรซีนไคเนสที่พัฒนาโดย Hanmei Pharmaceutical ซึ่งสามารถยับยั้ง EGFR Ex20ins ได้อย่างมาก Luye Pharma มีสิทธิ์ในตลาดจีน

TAK-788 (mobocertinib) เป็นโมเลกุลขนาดเล็กรุ่นต่อไปที่มีศักยภาพและคัดเลือกได้ที่พัฒนาโดย Takeda ซึ่งกำหนดเป้าหมายการกลายพันธุ์ของการแทรกซึม EGFR และ HER2 exon 20 เป็นที่น่าสังเกตว่า TAK-788 (mobocertinib) ได้รับ Breakthrough Drug Designation (BTD) โดย US FDA ในเดือนเมษายนปีนี้และรวมอยู่ใน "Breakthrough Drug Evaluation Center (CDE) ของ National Medical Products Administration (NMPA) ” ในเดือนตุลาคมปีนี้ ยาบำบัด" ใช้ในการรักษาผู้ป่วยมะเร็งปอดชนิดไม่ใช่เซลล์ขนาดเล็กระยะลุกลามหรือระยะแพร่กระจาย (NSCLC) ที่มี EGFR Ex20ins ที่ได้รับเคมีบำบัดอย่างน้อยหนึ่งระบบในอดีต

โครงสร้างทางเคมีของ mobocertinib (แหล่งรูปภาพ: medchemexpress.cn)

ปัจจุบันยังไม่มีแผนการรักษาที่ได้รับการรับรองสำหรับ NSCLC ประเภทนี้ทั่วโลก ในการทดลองทางคลินิกระยะ 1/2 TAK-788 (mobocertinib ขนาด 160 มก. รับประทานวันละครั้ง) แสดงให้เห็นถึงประสิทธิภาพที่แข็งแกร่งในการรักษาผู้ป่วย NSCLC ขั้นสูงในพื้นที่หรือระยะแพร่กระจายที่มีเนื้องอกที่มีการกลายพันธุ์ของ EGFR Ex20ins และได้รับเคมีบำบัดตามระบบก่อนหน้านี้: ปานกลางความก้าวหน้า - การอยู่รอดฟรี (PFS) คือ 7.3 เดือนและอัตราการตอบสนองโดยรวม (ORR) เท่ากับ 43% (n=12/28) ในการศึกษาความปลอดภัยของ TAK-788 (mobocertinib) สามารถควบคุมได้ (n=72) และอาการไม่พึงประสงค์ที่เกี่ยวข้องกับการรักษาส่วนใหญ่ ได้แก่ ท้องร่วง (85%) คลื่นไส้ (43%) ผื่น (36%) และ อาเจียน (29%)) และความอยากอาหารลดลง (25%)

นอกจากนี้ในช่วงต้นเดือนนี้และปลายเดือนนี้ Johnson& จอห์นสันส่งแอนติบอดี bispecific แอนติบอดี (JNJ-61186372, JNJ-6372) ไปยังองค์การอาหารและยาของสหรัฐอเมริกาและ EU EMA สำหรับการรักษาความก้าวหน้าของโรคและการแบก EGFR หลังจากความล้มเหลวของเคมีบำบัดที่มีส่วนผสมของทองคำขาว ผู้ป่วยที่มี NSCLC ในระยะแพร่กระจายที่มีการกลายพันธุ์ของ Ex20ins นี่นับเป็นการยื่นขอกฎข้อบังคับฉบับแรกที่สหภาพยุโรปและสหรัฐอเมริกายื่นฟ้องสำหรับการรักษาผู้ป่วย NSCLC ที่มีการกลายพันธุ์ของ EGFR Ex20ins หากได้รับการอนุมัติ amivantamab จะกลายเป็นวิธีการรักษาแรกที่กำหนดเป้าหมายเฉพาะ EGFR Ex20ins NSCLC

กลไกการออกฤทธิ์ของ amivantamab

ในเดือนมีนาคมปีนี้ amivantamab ยังได้รับ Breakthrough Drug Designation (BTD) โดย US FDA ข้อมูลจากการศึกษา CHRYSALIS ระยะที่ 1 (NCT02609776) แสดงให้เห็นว่าในผู้ป่วย NSCLC ขั้นสูงที่มีการกลายพันธุ์ของ EGFR Ex20ins การรักษาด้วย amivantamab แสดงให้เห็นการบรรเทาอาการที่คงทน: (1) ในผู้ป่วยที่ประเมินได้ทั้งหมดอัตราการตอบสนองโดยรวม (ORR) เท่ากับ 36% ระยะเวลาเฉลี่ยของ การตอบสนอง (DOR) คือ 10 เดือนและอัตราผลประโยชน์ทางคลินิก (≥partial response [PR] + ความคงตัวของโรค≥12สัปดาห์) เท่ากับ 67% (2) ในกลุ่มผู้ป่วยที่ประเมินได้ซึ่งเคยได้รับเคมีบำบัดที่มีส่วนผสมของทองคำขาว ORR เท่ากับ 41% ค่ามัธยฐาน DOR อยู่ที่ 7 เดือนและอัตราผลประโยชน์ทางคลินิกเท่ากับ 72%