Pralsetinib ของ CStone ในการรักษาผู้ป่วยชาวจีนที่เป็นมะเร็งปอดขั้นสูง RET Fusion-positive: อัตราการให้อภัยรวม 57%!

เมื่อเร็ว ๆ นี้ CStone Pharmaceuticals ได้ประกาศการวิจัยที่สําคัญของ PRalsetinib ยับยั้ง RET ในลูกศร I / II ระยะสากลในการประชุมออนไลน์ World Lung Cancer Conference (WCLC) ครั้งที่ 21 ในปี 2020 ซึ่งจัดโดยสมาคมระหว่างประเทศเพื่อการวิจัยโรคมะเร็งปอด ผลการศึกษาผู้ป่วยชาวจีนในประเทศจีน ผลการวิจัยแสดงให้เห็นว่า pralsetinib มีกิจกรรมป้องกันเนื้องอกทางคลินิกที่เหนือกว่าและยาวนานและได้รับการยอมรับอย่างดีและปลอดภัยในผู้ป่วยชาวจีนที่มี RET fusion-positive non-small cell lung cancer (NSCLC) ขั้นสูงซึ่งก่อนหน้านี้ได้รับเคมีบําบัดที่ใช้แพลทินัม

pralsetinib เป็นสารยับยั้ง RET ที่มีศักยภาพและเลือกพัฒนาโดย Blueprint Medicines ซึ่งเป็นหุ้นส่วนของ CStone Pharmaceuticals ในเดือนมิถุนายน 2018 CStone Pharmaceuticals and Blueprint Medicines ได้บรรลุข้อตกลงความร่วมมือและการออกใบอนุญาตแต่เพียงผู้เดียวเพื่อรับสิทธิ์การพัฒนาและการค้าพิเศษของ pralsetinib ในประเทศจีนรวมถึงจีนแผ่นดินใหญ่ฮ่องกงมาเก๊าและไต้หวัน

เป็นมูลค่าการกล่าวมาว่าในเดือนกรกฎาคม 2020 Roche และ Blueprint Medicines ได้ลงนามในข้อตกลงใบอนุญาตและความร่วมมือโดยได้รับสิทธิพิเศษในการพัฒนาและการค้า pralsetinib ยับยั้ง RET ในช่องปากนอกสหรัฐอเมริกา (ไม่รวมจีน) ในสหรัฐอเมริกา Genentech ซึ่งเป็น บริษัท ย่อยของ Roche ได้รับสิทธิการค้าร่วมกันของ pralsetinib และผลกําไรที่ใช้ร่วมกันอย่างเท่าเทียมกัน

pralsetinib เป็นช่องปาก, วันละครั้ง, ที่มีศักยภาพและเลือกสูง RET ยับยั้ง, ที่มีชื่อการค้า Gavreto. ในปัจจุบัน, ยาเสพติดได้รับการอนุมัติโดยสหรัฐอเมริกา FDA สําหรับการรักษา: (1) ผู้ป่วยผู้ใหญ่ที่มีการแพร่กระจาย RET ฟิวชั่นบวกที่ไม่ใช่ขนาดเล็กเซลล์มะเร็งปอดยืนยันโดยวิธีการตรวจสอบ FDA ได้รับการอนุมัติ; (2)12ปีขึ้นไปที่ต้องการการรักษาระบบผู้ใหญ่และเด็กที่มีขั้นสูงหรือระยะแพร่กระจาย ret- กลายพันธุ์มะเร็งต่อมไทรอยด์; (3)ผู้ใหญ่และเด็กที่มีขั้นสูงหรือแพร่กระจาย ret ฟิวชั่นบวกมะเร็งต่อมไทรอยด์ที่ต้องรักษาระบบและเป็นวัสดุทนไฟเพื่อ radioiodine (ถ้ามี) pralsetinib ยังไม่ได้รับการอนุมัติสําหรับตัวชี้วัดอื่น ๆ ในสหรัฐอเมริกา, และทั้งจีนและหน่วยงานกํากับดูแลทางการแพทย์ในภูมิภาคอื่น ๆ ได้ตัดสินใจอนุมัติเกี่ยวกับข้อบ่งชี้ใด ๆ สําหรับ pralsetinib.

การศึกษาลูกศร (NCT03037385) เป็นการศึกษาทางคลินิกระยะ I / II ทั่วโลกเพื่อประเมินความปลอดภัยของ pralsetinib ในผู้ป่วยที่มี RET ฟิวชั่นบวก NSCLC, RET มะเร็งต่อมไทรอยด์ medullary (MTC) และเนื้องอกแข็งขั้นสูงอื่น ๆ ที่มี RET ฟิวชั่น , ความทนต่อและประสิทธิผล ข้อมูลแสดงให้เห็นว่า pralsetinib มีกิจกรรมต่อต้านเนื้องอกที่กว้างขวางและยาวนานในเนื้องอกแข็งตัวแปร RET ขั้นสูงที่หลากหลาย (รวมถึง RET ฟิวชั่นบวก NSCLC)

ผลการรายงานในที่ประชุมแสดงให้เห็นว่าสําหรับผู้ป่วยชาวจีนที่มี RET ฟิวชั่นบวก NSCLC ที่ก่อนหน้านี้ได้รับเคมีบําบัดที่ใช้แพลทินัมในการศึกษาลูกศรประสิทธิภาพและความปลอดภัยของ pralsetinib (400 มิลลิกรัมวันละครั้ง) สอดคล้องกับข้อมูลที่รายงานก่อนหน้านี้เกี่ยวกับผู้ป่วยทั่วโลก นี่เป็นครั้งแรกที่ pralsetinib ใช้ในการรักษาผู้ป่วยจีนด้วย RET ฟิวชั่นบวก NSCLC ที่ก่อนหน้านี้ได้รับเคมีบําบัดที่มีแพลทินัม.

ณ วันที่ตัดข้อมูล (22 พฤษภาคม 2020) ผู้ป่วยทั้งหมด 37 รายที่มี NSCLC ฟิวชั่นบวก RET ขั้นสูงจากศูนย์วิจัยจีน 10 แห่งรวมอยู่ในการศึกษา ARROW ทั่วโลกและได้รับยาเริ่มต้น 400 มก. (วันละครั้ง) ผู้ป่วยทุกรายได้รับยาเคมีบําบัดที่ใช้แพลทินัมอย่างน้อยหนึ่งระบบประมาณครึ่งหนึ่ง (49%) ของผู้ป่วยได้รับระบบการรักษาระบบ > = 3 และ 32% ของผู้ป่วยได้รับยาเคมีบําบัด > = 3 การให้อภัยเนื้องอกได้รับการประเมินโดยการตรวจสอบศูนย์อิสระตาบอด (BICR) โดยใช้ "เกณฑ์การประเมินการตอบสนองของเนื้องอกที่เป็นของแข็ง" (RECIST) รุ่น 1.1

ประสิทธิผล: pralsetinib แสดงกิจกรรมทางคลินิกที่แข็งแกร่งใน RET fusion-positive NSCLC หลังจากการรักษาด้วยเคมีบําบัดที่มีแพลทินัม: (1) ในผู้ป่วย 32 รายที่มีรอยโรคที่ประเมินค่าได้ที่พื้นฐานที่กําหนดโดย BICR อัตราการตอบสนองวัตถุประสงค์ที่ได้รับการยืนยัน (ORR) คือ 56 % (95% CI: 38-74%) รวมถึงการให้อภัย 1 อย่างสมบูรณ์และการให้อภัยบางส่วน 17 (PR) นอกจากนี้ยังมี 2 PRs ที่จะได้รับการยืนยัน อัตราการควบคุมโรค (DCR) คือ 97% ซึ่ง 1 กรณีไม่ได้ประเมินค่า (2) ใน 18 ผู้ป่วยที่มีการให้อภัยที่ได้รับการยืนยันเวลามัธยฐานในการให้อภัยครั้งแรกคือ 1.9 เดือน (3)ณ วันที่ตัดยอดข้อมูล 89% (16/18) ของผู้ป่วยที่ได้รับการยืนยันการให้อภัยยังคงได้รับการรักษา (4) ระยะเวลามัธยฐานของการตอบสนอง (DOR) ไม่ถึงและอัตรา DOR 6 เดือนคือ 83% (5)โดยไม่คํานึงถึงจีโนไทป์ฟิวชั่น ret, มีการให้อภัยของ

ความปลอดภัย: pralsetinib ได้รับการยอมรับอย่างดีและความปลอดภัยของมันสามารถควบคุมได้ ในการศึกษา pralsetinib ได้รับการยอมรับอย่างดีและไม่มีการสิ้นสุดการรักษาหรือความตายที่เกิดจากเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ที่เกี่ยวข้องกับ pralsetinib

โครงสร้างโมเลกุลของ pralsetinib (ที่มาภาพ: aobious.com)

ฟิวชั่นและการกลายพันธุ์ที่เปิดใช้งาน RET เป็นตัวขับเคลื่อนโรคสําคัญสําหรับโรคมะเร็งหลายชนิดรวมถึง NSCLC และ MTC ฟิวชั่น RET เกี่ยวข้องกับ 1-2% ของผู้ป่วย NSCLC และประมาณ 10-20% ของผู้ป่วยที่มีมะเร็งต่อมไทรอยด์ papillary (PTC), ในขณะที่การกลายพันธุ์ RET เกี่ยวข้องกับประมาณ 90% ของผู้ป่วยที่มี MTC ขั้นสูง. นอกจากนี้, การเปลี่ยนแปลง RET ความถี่ต่ํายังได้รับการปฏิบัติในโรคมะเร็งลําไส้ใหญ่, มะเร็งเต้านม, มะเร็งตับอ่อนและมะเร็งอื่น ๆ, และฟิวชั่น RET ยังได้รับการปฏิบัติในผู้ป่วยที่มียาเสพติดทน, EGFR กลายพันธุ์ NSCLC.

pralsetinib ได้รับการออกแบบโดยทีมวิจัยของ Blueprint Medicines ตามห้องสมุดสารประกอบที่เป็นกรรมสิทธิ์ ในการศึกษา preclinical, pralsetinib ได้แสดงให้เห็น titers ย่อย nanomolar กับฟิวชั่นยีน RET ที่พบมากที่สุด, การเปิดใช้งานการกลายพันธุ์และการกลายพันธุ์ต้านทานยาเสพติด. นอกจากนี้, การเลือกของ pralsetinib สําหรับ RET ได้รับการปรับปรุงอย่างมีนัยสําคัญเมื่อเทียบกับสารยับยั้งหลาย kinase ได้รับการอนุมัติ. ในหมู่พวกเขาประสิทธิภาพของ pralsetinib สูงกว่า VEGFR2 มากกว่า 90 เท่า โดยการยับยั้งการกลายพันธุ์หลักและรอง, pralsetinib คาดว่าจะเอาชนะ และป้องกันการเกิดความต้านทานยาทางคลินิก. วิธีการรักษานี้คาดว่าจะบรรลุการให้อภัยทางคลินิกที่ยาวนานในผู้ป่วยที่มีตัวแปร RET ที่แตกต่างกันและมีการรักษาความปลอดภัยที่ดี

เป็นมูลค่าการกล่าวมาว่า Eli Lilly Retevmo (selpercatinib) เป็นสารยับยั้ง RET ที่ได้รับการอนุมัติครั้งแรก ยานี้ได้รับการพัฒนาโดย Loxo Oncology ซึ่งเป็น บริษัท ด้านเนื้องอกวิทยาภายใต้ Eli Lilly และได้รับการอนุมัติจากองค์การอาหารและยาของสหรัฐอเมริกาในเดือนพฤษภาคม 2020 ใช้ในการรักษาผู้ป่วยที่มีเนื้องอก 3 ชนิดที่มีการเปลี่ยนแปลงทางพันธุกรรม (การกลายพันธุ์หรือฟิวชั่น) ในยีน RET: มะเร็งปอดที่ไม่ใช่เซลล์ขนาดเล็ก (NSCLC) , มะเร็งต่อมไทรอยด์ Medullary (MTC), มะเร็งต่อมไทรอยด์ชนิดอื่น ๆ

ในแง่ของยา Retevmo ถูกนํามารับประทานวันละสองครั้งโดยมีหรือไม่มีอาหาร Retevmo เป็นยารักษาโรคตัวแรกที่ได้รับการอนุมัติโดยเฉพาะสําหรับผู้ป่วยโรคมะเร็งที่มีการเปลี่ยนแปลงทางพันธุกรรม RET ยาเสพติดเหมาะสําหรับการรักษา: (1) ผู้ป่วยผู้ใหญ่ที่มี NSCLC ขั้นสูงหรือแพร่กระจาย; (2)ผู้ป่วยที่มี MTC ขั้นสูงหรือระยะแพร่กระจาย≥12 ปีและต้องการการรักษาที่เป็นระบบ (3) ≥12 ปี และต้องการการรักษาที่เป็นระบบ และเป็นผู้ป่วยกัมมันตภาพรังสีที่มีมะเร็งต่อมไทรอยด์ RET fusion-positive ขั้นสูงที่หยุดตอบสนองต่อการรักษาด้วยไอโอดีนหรือไม่เหมาะสําหรับการรักษาด้วยไอโอดีอดีกัมมันตภาพรังสี เป็นมูลค่าโดยเฉพาะอย่างยิ่งการกล่าวมาว่าถึง 50% ของผู้ป่วย NSCLC ฟิวชั่น RET บวกอาจมีการแพร่กระจายสมองเนื้องอก. ในผู้ป่วยที่มีการแพร่กระจายสมองพื้นฐาน Retevmo ได้แสดงให้เห็นถึงผลกระทบที่แข็งแกร่งด้วยการให้อภัยภายใน (CNS-ORR) สูงถึง 91% (n = 10/11)