US FDA อนุมัติ Welireg ยารักษาเนื้องอกที่เป็นนวัตกรรมใหม่ของเมอร์ค: การรักษาเนื้องอกที่เกี่ยวข้องกับ VHL Syndrome!--2/2

การอนุมัตินี้อิงตามข้อมูลจากการศึกษา Phase 2 Study-004 แบบเปิดฉลาก (NCT03401788) ผลการศึกษาพบว่าในผู้ป่วย RCC ที่เกี่ยวข้องกับ VHL (n=61) ผู้ป่วย CNS hemangioblastoma ที่เกี่ยวข้องกับ VHL (n=24) และผู้ป่วย pNET ที่เกี่ยวข้องกับ VHL (n=12) การรักษาด้วย Welireg พบว่ามีการให้อภัยที่คงทน

ข้อมูลประสิทธิภาพจำเพาะคือ (1) ในผู้ป่วย RCC ที่เกี่ยวข้องกับ VHL อัตราการตอบสนองตามวัตถุประสงค์ที่ยืนยันแล้ว (ORR) เท่ากับ 49% (95%CI: 36-62) ซึ่งทั้งหมดเป็นการตอบสนองบางส่วน (PR) และระยะเวลามัธยฐานของการตอบสนอง (DoR) ยังไม่ถึง (ช่วง: 2.8+ ถึง 22.3+ เดือน); ในหมู่ผู้เผชิญเหตุ (n=30), 56% (n=17/30) ยังคงโล่งใจหลังจากผ่านไปอย่างน้อย 12 เดือน และเวลาเริ่มมีอาการ ( ค่ามัธยฐานของ TTR คือ 8 เดือน (ช่วง: 2.7 ถึง 19 เดือน) (2) ในกลุ่มผู้ป่วยที่มี CNS hemangioblastoma ที่เกี่ยวข้องกับ VHL ค่า ORR คือ 63% (95%CI: 41-81) อัตราการตอบสนองที่สมบูรณ์ (CR) คือ 4% (n=1) และ PR คือ 58% (n= 14) ค่ามัธยฐาน ยังไม่ถึง DoR (ช่วง: 3.7+ ถึง 22.3+ เดือน) ของผู้ตอบแบบสอบถาม 73% (n=11/15) ยังคงตอบสนองหลังจากอย่างน้อย 12 เดือน และค่ามัธยฐาน TTR คือ 3 เดือน (ช่วง: 3-11 เดือน) (3) ในกลุ่มผู้ป่วยที่มี pNET ที่เกี่ยวข้องกับ VHL, ORR เท่ากับ 83% (95%CI: 52-98), CR คือ 17% (n=2), PR คือ 67 % (n=8) และค่ามัธยฐาน DoR ยังไม่ถึง (ช่วง : 10.8+ ถึง 19.4+ เดือน) ในบรรดาผู้ตอบแบบสอบถาม 50% (n=5/10) ยังคงตอบสนองหลังจากผ่านไปอย่างน้อย 12 เดือน และค่ามัธยฐาน TTR คือ 8 เดือน (ช่วง 3-11 เดือน)

ในแง่ของความปลอดภัย 15% ของผู้ป่วยที่รักษาด้วย Welireg มีอาการข้างเคียงที่ร้ายแรง ได้แก่ โรคโลหิตจาง ภาวะขาดออกซิเจน อาการแพ้ ม่านตาหลุด และการอุดตันของหลอดเลือดดำจอประสาทตาส่วนกลาง (1 รายต่อกรณี) 3.3% ของผู้ป่วยหยุดยาอย่างถาวรเนื่องจากอาการไม่พึงประสงค์ อาการไม่พึงประสงค์ที่นำไปสู่การหยุดอย่างถาวรคืออาการวิงเวียนศีรษะและยาเกินขนาด opioid (1.6%)

39% ของผู้ป่วยหยุดยา Welireg เนื่องจากอาการไม่พึงประสงค์ อาการไม่พึงประสงค์ที่ต้องหยุดการให้ยาใน> 2% ของผู้ป่วย ได้แก่ อาการเหนื่อยล้า ฮีโมโกลบินลดลง ภาวะโลหิตจาง คลื่นไส้ ปวดท้อง ปวดศีรษะ และอาการคล้ายไข้หวัดใหญ่ 13% ของผู้ป่วยลดขนาดยา Welireg เนื่องจากอาการไม่พึงประสงค์ อาการไม่พึงประสงค์ที่รายงานบ่อยที่สุดที่ต้องลดขนาดยาคือความเหนื่อยล้า (7%)

ในผู้ป่วยที่รักษาด้วย Welireg อาการไม่พึงประสงค์ที่พบบ่อยที่สุด (≥ 25%) รวมถึงความผิดปกติในห้องปฏิบัติการ ได้แก่ ฮีโมโกลบินลดลง (93%) โรคโลหิตจาง (90%) ความเหนื่อยล้า (64%) และครีเอตินินเพิ่มขึ้น (64%) ), ปวดศีรษะ (39%), เวียนศีรษะ (38%), น้ำตาลในเลือดสูง (34%) และคลื่นไส้ (31%)

โครงสร้างทางเคมีของ belzutifan (MK-6482) (ที่มาของภาพ: medchemexpress.com)

โรค VHL เป็นโรคทางพันธุกรรมที่หาได้ยาก โดย 1 ใน 36, 000 คนเป็นโรคนี้ (200,000 รายทั่วโลก 10,000 รายในสหรัฐอเมริกาเพียงอย่างเดียว) ผู้ป่วยที่เป็นโรค VHL มีความเสี่ยงที่จะเกิดเนื้องอกในหลอดเลือดที่เป็นพิษเป็นภัยและมะเร็งหลายชนิด รวมทั้งมะเร็งเซลล์ไต (RCC) RCC เกิดขึ้นในผู้ป่วยที่มี VHL syndrome ถึง 70% ซึ่งเป็นสาเหตุหลักของการเสียชีวิตในผู้ป่วย VHL syndrome

ยีน VHL เป็นยีนต้านเนื้องอกที่สำคัญ และมีการตรวจพบการกลายพันธุ์ครั้งแรกในผู้ป่วยโรค VHL โปรตีน VHL เป็นโปรตีนต้านเนื้องอก และการหยุดทำงานของมันสามารถกระตุ้นโปรตีน factor-2α (HIF-2α) ที่เหนี่ยวนำให้เกิดภาวะขาดออกซิเจนอย่างผิดปกติในผู้ป่วยเนื้องอก การหยุดทำงานของโปรตีนต้านเนื้องอก VHL นี้พบได้ในเนื้องอก ccRCC มากกว่า 90% ทำให้เกิดการสะสมและกระตุ้นโปรตีนจากปัจจัยที่ทำให้เกิดภาวะขาดออกซิเจน (HIF) ในเซลล์มะเร็ง ส่งสัญญาณขาดออกซิเจนซึ่งกระตุ้นหลอดเลือด สร้างและกระตุ้นการเจริญเติบโต ของเนื้องอกที่อ่อนโยนและร้าย

สารออกฤทธิ์ทางเภสัชกรรมของ Welireg คือ belzutifan (MK-6428) ซึ่งเป็นตัวยับยั้งHIF-2αในช่องปากชนิดใหม่ที่มีศักยภาพและคัดเลือกซึ่งมีเป้าหมายเพื่อยับยั้งHIF-2αขัดขวางการเติบโตของเซลล์การเพิ่มจำนวนและป้องกันการก่อตัวของหลอดเลือดผิดปกติ Belzutifan ได้รับการพัฒนาโดย Petolon Therapeutics และ Merck ได้เข้าซื้อกิจการ Petolon Therapeutics ในเดือนพฤษภาคม 2019 ด้วยเงินดาวน์ 1.05 พันล้านดอลลาร์สหรัฐ และการชำระเงินขั้นสำคัญ 1.15 พันล้านดอลลาร์

ปัจจุบัน belvutifan กำลังได้รับการประเมินในการศึกษาทางคลินิกหลายครั้ง นอกเหนือจากการศึกษา Phase 2 Study-004 (NCT03401788) สำหรับการรักษาผู้ป่วยที่มีเนื้องอกที่เกี่ยวข้องกับ VHL แล้ว แผนพัฒนาทางคลินิกของ belzutifan' ยังรวมถึงการทดลองระยะที่ 3 สำหรับการรักษา RCC ขั้นสูง (MK- 6482-005; NCT04195750) และการรักษาเนื้องอกที่เป็นก้อนระยะลุกลามซึ่งรวมถึงมะเร็งไตขั้นสูง การเพิ่มขนาดยา Phase I/II และการทดลองขยายขนาดยา (NCT02974738)