Novartis STAMP ยับยั้ง Asciminib เฟส III ประสิทธิภาพเต้นไฟเซอร์ Bosulif (bosutinib)!

เมื่อเร็ว ๆ นี้ Novartis ประกาศผลรายละเอียดของการศึกษา Phase III ASCEMBL ของยาต้านมะเร็งเป้าหมาย asciminib (ABL001) ในการประชุมประจําปี 62 ของสมาคมโลหิตวิทยาอเมริกัน (ASH) การศึกษาดําเนินการในฟิลาเดลเฟียโครโมโซมบวกมะเร็งเม็ดเลือดขาว myelogenous เรื้อรัง (Ph + CML-CP) ผู้ป่วยที่มีความทนทานหรือแพ้อย่างน้อยสองสารยับยั้งไทโรซีน kinase (TKI) ข้อมูลแสดงให้เห็นว่าการศึกษามาถึงจุดสิ้นสุดหลัก: ในสัปดาห์ที่ 24 ของการรักษาเมื่อเทียบกับกลุ่มการรักษา Bosulif (bosutinib) อัตราการตอบสนองระดับโมเลกุลที่สําคัญ (MMR) ในกลุ่มการรักษา asciminib เกือบสองเท่า (25.5% เทียบกับ 13.2%; แขนทั้งสองข้าง p =0.029) จากข้อมูลการวิจัย Novartis วางแผนที่จะส่งใบสมัครยาใหม่สําหรับ asciminib ในสหรัฐอเมริกาและสหภาพยุโรปในช่วงครึ่งแรกของปี 2021

แม้ว่าจะมีความคืบหน้าอย่างมีนัยสําคัญในการรักษา CML, ผู้ป่วยจํานวนมากที่ได้รับสองหรือมากกว่าการรักษา TKI มีประสบการณ์การแพ้. ตัวอย่างเช่นในการวิเคราะห์การวิจัยของผู้ป่วยที่ล้มเหลวสองการรักษา TKI พบว่ามากถึง 55% ของผู้ป่วยไม่ทนต่อการรักษา นอกจากนี้อัตราความต้านทานยาเสพติดยังคงสูงในผู้ป่วยที่ได้รับการรักษาในระยะต่อมา ในการรักษาบรรทัดที่สองอย่างน้อย 60% ของผู้ป่วยไม่สามารถบรรลุ MMR และมากถึง 56% ของผู้ป่วยไม่บรรลุการตอบสนอง cytogenetic ที่สมบูรณ์ (CCyR) ภายใน 2 ปีของการติดตามผล เนื่องจากมีตัวเลือกการรักษาเหลืออยู่น้อยและขณะนี้ยังไม่มีมาตรฐานการรักษาแบบบรรทัดที่สามที่จัดตั้งขึ้นตามแนวทางการรักษาผู้ป่วยที่มีความทนทานหรือไม่ทนต่อ TKIs สองตัวหรือมากกว่ามีความเสี่ยงสูงต่อความก้าวหน้า

Asciminib เป็นสารยับยั้ง STAMP, ซึ่งก่อนหน้านี้ได้รับสถานะการติดตามอย่างรวดเร็ว (FTD) โดยองค์การอาหารและยาของสหรัฐอเมริกา. ยาเสพติดเป็นยาที่กําหนดเป้าหมายเฉพาะกระเป๋า myristoyl (STAMP) ของโปรตีน BCR-ABL1 ซึ่งล็อค BCR-ABL1 เป็นความสอดคล้องที่ไม่ได้ใช้งาน ยาเสพติดการแข่งขันในปัจจุบันในตลาดจะรวมกับเว็บไซต์ที่มีผลผูกพัน ATP ของโปรตีน BCR-ABL1 Asciminib ทําหน้าที่โดยทําหน้าที่ในส่วนอื่นของ kinase กระเป๋า myristoyl ABL

ในฐานะที่เป็นสารยับยั้ง STAMP, asciminib สามารถเอาชนะการกลายพันธุ์ในเว็บไซต์ที่มีผลผูกพัน ATP ของ BCR-ABL1, ซึ่งอาจช่วยแก้ปัญหาความต้านทาน TKI ในการรักษาในภายหลังของ CML และอาจแก้ปัญหากิจกรรมนอกเป้าหมาย, จึงปรับปรุงการพยากรณ์โรคของผู้ป่วย. ปัจจุบัน Novartis กําลังทําการทดลองทางคลินิกจํานวนมากเพื่อประเมิน asciminib สําหรับผู้ป่วย CML ที่ได้รับการบําบัดหลายครั้งรวมถึง TKIs อื่น ๆ สําหรับการรักษาผู้ป่วย CML ที่ได้รับการวินิจฉัยใหม่

ดร. ไมเคิล J. Mauro ผู้อํานวยการโครงการเนื้องอก Myeloproliferative ที่ศูนย์มะเร็ง Memorial Sloan-Kettering และศาสตราจารย์ที่โรงเรียนแพทย์ Weill Cornell กล่าวว่า: "ข้อมูลเปรียบเทียบที่สําคัญเหล่านี้น่าประทับใจและพวกเขาเสริมสร้างความสามารถของ asciminib ในการเอาชนะโรคเรื้อรัง CML อาจมีบทบาทสําคัญในความท้าทายในการรักษาที่ต้องเผชิญในการรักษาปลาย CML แม้ว่าการเกิดขึ้นและการขยายตัวของการรักษาด้วย TKI ได้นําความคืบหน้าอย่างมากให้กับผู้ป่วย CML ในช่วงไม่กี่ทศวรรษที่ผ่านมาผู้ป่วยของเราหลายคนที่มีการรักษาขั้นสูงยังคงเผชิญกับการตอบสนองการขาดความก้าวหน้าของโรคและผลข้างเคียงที่ทนไม่ได้"

จอห์น Tsai หัวหน้าฝ่ายพัฒนายาทั่วโลกและประธานเจ้าหน้าที่การแพทย์ของ Novartis Pharmaceuticals กล่าวว่า: "เป็นเวลาหลายปี Novartis อยู่ในระดับแนวหน้าของการวิจัย CML และมีการเปลี่ยนแปลงการพยากรณ์โรคของผู้ป่วยอย่างมีนัยสําคัญ เราภูมิใจมากที่สามารถตอบสนองต่อผู้ที่ไม่ตอบสนองต่อ TKIs ที่มีอยู่ในปัจจุบันได้อย่างเพียงพอ หรือผู้ป่วยที่ไม่อดทนได้พัฒนายาที่อาจเปลี่ยนแปลงได้: สารยับยั้ง STAMP ชนิดใหม่ มีความต้องการทางการแพทย์ที่สําคัญในอารมณ์หลัง CML จากผลลัพธ์เหล่านี้เราเชื่อว่า asciminib มีศักยภาพที่จะเป็นผู้ป่วยตัวเลือกใหม่ที่สําคัญ เราหวังว่าจะแบ่งปันข้อมูลกับหน่วยงานกํากับดูแลและส่งข้อมูลทั่วโลก"

โครงสร้างทางเคมี Asciminib (แหล่งภาพ: medchemexpress.cn)

ในช่วงไม่กี่ปีที่ผ่านมาการรักษา CML มีความคืบหน้า เมื่อรักษาผู้ป่วย Ph + CML แพทย์สามารถเลือกในหมู่ TKIs ไม่กี่รวมถึง Novartis'Gleevec (imatinib) และ Tasigna (nilotinib) ผู้ป่วยส่วนใหญ่ที่ได้รับการรักษาด้วยยายังคงมีชีวิตอยู่หลังจาก 10 ปี แต่พวกเขายังคงมีความเสี่ยงต่อการก้าวหน้าของโรค

แม้ว่าผู้ป่วยที่มีความทนทานต่อการรักษาครั้งแรกสามารถเปลี่ยนไปใช้ TKI อื่น (เช่นการรักษาด้วย TKI ตามลําดับ) แต่การบําบัดที่ได้รับการอนุมัติจํานวนมากกําหนดเป้าหมายไปยังไซต์ที่มีผลผูกพัน ATP เดียวกันบน Kinase ABL1 ความคล้ายคลึงกันระหว่างการบําบัดเหล่านี้หมายความว่าการกลายพันธุ์ในภูมิภาคหนึ่งของ kinase สามารถทําให้ยาหลายชนิดไม่ได้ผล กล่าวอีกนัยหนึ่งการรักษา TKI ตามลําดับอาจเกี่ยวข้องกับการต้านทานยาและการแพ้ที่เพิ่มขึ้น

ในการศึกษา ASCEMBL, 233 ผู้ป่วยได้รับมอบหมายให้รับ asciminib (40 มิลลิกรัมวันละสองครั้ง, n = 157) หรือ Bosulif (500 มก.วันละครั้ง, n =76). ข้อมูลแสดงให้เห็นว่าในสัปดาห์ที่ 24 ของการรักษากลุ่ม asciminib มีอัตราการตอบสนอง cytogenetic ที่สมบูรณ์สูงกว่ากลุ่ม Bosulif (CCyR: 40.8% เทียบกับ 24.2%), และอัตราการตอบสนองระดับโมเลกุลที่สูงขึ้น (DMR): 10.8% ในกลุ่ม asciminib 8.9% ของผู้ป่วยที่ประสบความสําเร็จ MR4 และ MR4.5 เมื่อเทียบกับ 5.3% และ 1.3% ในกลุ่ม Bosulif

อุบัติการณ์ของเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์เกรด 3 (AE) ในกลุ่ม asciminib และกลุ่ม Bosulif อยู่ที่ 50.6% และ 60.5% ตามลําดับ ในกลุ่ม asciminib สัดส่วนของผู้ป่วยที่หยุดการรักษาเนื่องจากเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์คือ 5.8% เมื่อเทียบกับ 21.1% ในกลุ่ม Bosulif ในทํานองเดียวกันความถี่ของเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ที่ต้องการการหยุดชะงักของปริมาณและ / หรือการปรับปริมาณในกลุ่ม asciminib ต่ํากว่า Bosulif (37.8% เทียบกับ 60.5%) ในขณะที่ข้อมูล cutoff สัดส่วนที่สูงขึ้นของผู้ป่วยในกลุ่ม asciminib เมื่อเทียบกับกลุ่ม Bosulif ยังคงได้รับการรักษา (61.8% เทียบกับ 30.3%)

เหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ที่พบบ่อยที่สุดของเกรด ≥3 (อุบัติการณ์> 10%) ในกลุ่ม asciminib เป็น thrombocytopenia (17.3%) และ neutropenia (14.7%) ในขณะที่กลุ่ม Bosulif ได้รับการยกระดับ alanine aminotransferase (ALT) (14.5%), neutropenia (11.8%) และท้องเสีย (10.5%) ผู้ป่วยสองคน (1.3%) ในกลุ่ม asciminib (โรคหลอดเลือดสมองขาดเลือดและเส้นเลือดอุดตันหลอดเลือดแดง) เสียชีวิต; ในกลุ่ม Bosulif หนึ่ง (1.3%) ผู้ป่วย (ในอาการช็อกจากน้ําเสีย) เสียชีวิต เหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ที่พบบ่อยที่สุด (เกรดทั้งหมด; ≥20%): thrombocytopenia (28.8%) และ neutropenia (21.8%) ในกลุ่ม asciminib ท้องเสีย (71.1%) และคลื่นไส้ (46.1%) ในกลุ่ม Bosulif, ยกระดับ ALT (27.6%), อาเจียน (26.3%), ผื่นที่ผิวหนัง (23.7%), แอมมิโนทรานเฟอเรตแอสเพน (21.1%), neutropenia (21.1%) และ thrombocytopenia (18.4%) .