มีเซอร์ไพรส์จํานวนมากและมีศักยภาพที่ดีสําหรับการรักษาโรคมะเร็งหลาย

การเปิดใช้งานผิดปกติของทางเดิน MET สามารถพบได้ในหลายประเภทโรคมะเร็ง, โดยเฉพาะอย่างยิ่งในโรคมะเร็งปอด, ซึ่งเป็นเป้าหมายการขับรถที่สําคัญมาก. มีอยู่ในแขนยาวของโครโมโซมมนุษย์ 7, และผลิตภัณฑ์โปรตีนเข้ารหัสเป็นโปรตีน C-MET, ซึ่งมีกิจกรรมไคเนสไทโรซีน. เนื้องอกสามารถได้รับการแพร่กระจายที่ผิดปกติและความก้าวร้าวผ่าน over-เปิดใช้งานเส้นทาง HGF / MET.

ซาโอลิตินิบ (AZD6094) ถูกค้นพบโดยหัตชิสัน Whampoa ยา และขณะนี้พัฒนาร่วมกันโดยหัตชิสัน Whampoa ยาและ AstraZenaca. มันเป็นตัวยับยั้งไคเนสไซน์ซีซีซีที่เลือกอย่างสูง. ในการประชุมทางการแพทย์ในปีนี้ Savolitinib ประหลาดใจและพบว่ามีศักยภาพในการรักษาที่ดี

1. MET มีผลต่อการพยากรณ์โรคของมะเร็งเซลล์ไต papillary ยับยั้ง MET ดีกว่าการรักษามาตรฐาน

Papillary มะเร็งเซลล์ไต (PRCC) เป็นชนิดที่พบมากที่สุดของมะเร็งเซลล์ไตไม่ชัดเจน, บัญชีประมาณ 10% ถึง 15% ของมะเร็งไต. ตั้งแต่ MET การกลายพันธุ์ oncogenes อาจเป็นเชื้อโรคของผู้ป่วยบาง PRCC, ยับยั้งการกลายพันธุ์ของทางเดินสัญญาณ MET อาจจะรักษาเป้าหมายที่เหมาะสม. การประชุมด้านวิทยาการทางคลินิกอเมริกัน (ASCO) ประกาศผลของการศึกษาระยะ III SAVOIR เพื่อประเมินประสิทธิภาพของ Savolitinib เมื่อเทียบกับการรักษา sunitinib มาตรฐานใน PRCC MET ขับเคลื่อน.

นี่คือการสุ่มเปิดฉลากการศึกษาทางคลินิก. ผู้ป่วยที่มีการแพร่กระจาย PRCC กับได้รับการยืนยันการกลายพันธุ์ MET (ขยาย MET และ / หรือ HGF, จํานวนโครโมโซมเพิ่มขึ้น 7 และ / หรือ MET การกลายพันธุ์ของโดเมน kinase) ถูกแบ่งออกเป็นสองกลุ่ม, ได้รับการรักษาตามลําดับ Savolitinib (600m, วันละครั้ง) และการรักษา sunitinib (50, วันละครั้ง), การรักษาสําหรับ 4 สัปดาห์ / หยุดเป็นเวลา 2 สัปดาห์. จุดสิ้นสุดการศึกษาหลักคือการประเมินผลคณะกรรมการตรวจสอบอิสระ (BICR) ของการอยู่รอดฟรีก้าวหน้า (PFS) ตาม RECIST 1.1 จุดสิ้นสุดรองได้แก่ การอยู่รอดโดยรวม (OS) อัตราการตอบสนองวัตถุประสงค์ (ORR) และความปลอดภัยและความทนต่อ

เมื่อข้อมูลตัดออกในเดือนสิงหาคม 2019 มีเพียง 60 รายในผู้ป่วยที่วางแผนไว้ 180 รายถูกสุ่ม (sivotinib n=33, sunitinib n=27) ผู้ป่วยส่วนใหญ่มีจํานวนโครโมโซมเพิ่มขึ้น 7 (ซาโวลิทินิบ 91%; sunitinib 96%) และไม่ได้รับการรักษาก่อนหน้านี้ (Savolitinib 85%; sunitinib 93%)

เมื่อเทียบกับกลุ่ม Savolitinib, PFS, OS และ ORR ของกลุ่ม Savolitinib ทั้งหมดดีขึ้นเป็นตัวเลข: PFS ของกลุ่ม Savolitinib และกลุ่ม sunitinib คือ 7.0 เดือนเทียบกับ 5.6 เดือน (HR = 0.71, P = 0.313) ระบบปฏิบัติการไม่ 13.2 เดือน (HR = 0.51, P = 0.110); ORR เป็น 27% (9/33) เทียบกับ 7% (2/27), 6 เดือนอัตราการควบคุมโรค (DCR) ตามลําดับ มันเป็น 48% เทียบกับ 37%, และ 12 เดือน DCR เป็น 30% เทียบกับ 22%.

แม้ว่าจํานวนผู้ป่วยและเวลาติดตามมี จํากัด Syvotinib ได้แสดงให้เห็นการส่งเสริมประสิทธิภาพและเมื่อเทียบกับ sunitinib ความปลอดภัยได้ดีขึ้นอย่างมีนัยสําคัญ

2.met inhibitorsอย่างมีนัยสําคัญสามารถยับยั้งการเจริญเติบโตของเซลล์มะเร็งกระเพาะอาหารขยายโดยmet

การแสดงออกที่ผิดปกติของเมือกสามารถส่งเสริมการเปลี่ยนแปลงเยื่อบุผิว mesenchymal (EMT), นําไปสู่การสร้างเนื้องอก. ทางเดินที่เกี่ยวข้องกับเนื้องอกรวมถึง c-MET และβที่เกี่ยวข้องกับเยื่อเมือก. 2020ASCO ประกาศการศึกษาขั้นพื้นฐานที่สํารวจลักษณะการแสดงออกของ MET, MUC5AC, MUC5B และ MUC6 EMT สัญญาณทางเดินในมนุษย์มะเร็งกระเพาะอาหาร (GC) สายเซลล์, และชี้แจงความแตกต่างในความไวของสายเซลล์เหล่านี้ไปยัง Tepotinib.

การศึกษาประเมินกิจกรรมต่อต้านเนื้องอกของ Tepotinib ในเซลล์ GC ผลของ Tepotinib ในเซลล์มีชีวิต (IC50), การตายของเซลล์ apoptotic, EMT, c-MET และβ-catenin เส้นทางสัญญาณถูกวิเคราะห์โดยเอ็มทีเอ, cytometry ไหล, ตะวันตก blotting และเวลาจริง PCR (qRT-PCR) วิธีการ.

Tepotinib มีผลยับยั้งการเจริญเติบโตขึ้นอยู่กับยา SNU620, MKN45 และ KATO III. เซลล์ขยายโดย C-MET, และสามารถก่อให้เกิดการตาย, แต่ Tepotinib ไม่มีผลการรักษาใน MKN28 และ AGS เซลล์ที่มี C-MET ลดลง. สามารถลดระดับของฟอสฟอรัสเลต c-MET, รวม c-MET, ERK ERK, ERK ทั้งหมด, β-catenin และ c-Myc โปรตีนใน SNU620 และ MKN45 เซลล์. ในทางตรงกันข้ามยามีการใช้งานน้อยลงใน KATO III. เซลล์ ลดการแสดงออกของ MMP7, COX-2, WNT1, MUC5B และ c-Myc และยีน EMT อื่น ๆ ใน MET แสดงเซลล์ GC, และเพิ่มการแสดงออกของ GSK3 และ ECAD และ MUC5AC และ MUC6 ยีนอื่น ๆ ยับยั้ง EMT. ในรูปแบบการปลูกถ่ายอวัยวะของเมาส์ปริมาณเนื้องอกของหนูในกลุ่มการรักษาในช่องปากทุกวัน Tepotinib 10mg / kg / d ทุกวันลดลงอย่างมีนัยสําคัญและทางเนื้อเยื่อ, Tepotinib เหนี่ยวนําให้เกิดเนื้อตายมากกว่ากลุ่มควบคุม

ข้อมูลระบุว่า Tepotinib อาจมีผลต่อการรักษาใน C-MET ขยาย GC, และการศึกษาทางคลินิกมีความจําเป็นเพื่อยืนยันผลการรักษานี้.

3.ไม่ใช่ขนาดเล็กเซลล์ปอดมะเร็ง- sevotinibในประเทศเฟสที่ 2 ลงทะเบียนการศึกษาทางคลินิก(NCT02897479)

ในการประชุมประจําปี ASCO ในปี 2020 ทีมศาสตราจารย์ลูชุนจากโรงพยาบาลทรวงอกของมหาวิทยาลัยเซียงไฮ้เจียวทงรายงานเกี่ยวกับการรักษาของ MET 14 exon ข้ามการกลายพันธุ์ PSC (มะเร็งถุงน้ําดี sarcomatoid ปอด) หรือชนิดย่อยอื่น ๆ NSCLC กับ Syvotintinib ผลการวิจัยทางคลินิกล่าสุด. ในศูนย์หลายภาษาจีนนี้การศึกษาระยะเดียวแขน II, 70 ผู้ป่วย MET 14 exon กระโดดกลายพันธุ์ถูกรวม. อัตราส่วน PSC สูงถึง 35.7% และ 45 กรณี (64.3%) ของชนิดย่อยอื่นๆ ของ NSCLC ผู้ป่วยที่ได้รับ Syvotinib 600 มก. (น้ําหนัก≥ 50 กก.) หรือ 400 มก. (น้ําหนักตัว<50 kg)="" once="" a="" day="" for="" a="" period="" of="" 21="" days="" until="" the="" disease="" progressed="" or="" unacceptable="" toxicity="" occurred.="" the="" main="" research="" endpoint="" is="" the="" objective="" response="" rate="" (orr)="" assessed="" by="" the="" independent="" review="" committee="" (irc)="" according="" to="" the="" recist="" v1.1="" standard.="" secondary="" endpoints="" include="" disease="" control="" rate="" (dcr),="" duration="" of="" remission="" (dor),="" time="" to="" action="" (ttr),="" pfs,="" 6-month="" pfs="" rate,="" overall="" survival="" (os),="" safety="" and="">

ตามการวิเคราะห์กลุ่มย่อยตามชนิดย่อยพยาธิวิทยา, ORR ของผู้ป่วย PSC คือ 50%, DCR คือ 90%, และ DoR ยังไม่ได้รับการมาถึง; 48.8% DCR เป็น 95.1% และ DoR ถึง 9.6 เดือน โดยมี PFS มัธยประกาศถึง 9.7 เดือน ตามการวิเคราะห์กลุ่มย่อยตามจํานวนของสายการรักษา, ORR ของผู้ป่วยที่ได้รับการรักษาใหม่คือ 54.2%, และ DCR คือ 95.8%; 46.0% และ DCR อยู่ที่ 91.9% และยังไม่มีการติดต่อกับผู้รักษา

กิจกรรมไม่พึงประสงค์ที่เกี่ยวข้องกับการรักษา Syvotinib (AA) เป็นส่วนใหญ่เกรด 1 ถึง 2 อาการไม่พึงประสงค์ที่พบมากที่สุด (≥15%) รวมถึงอาการบวมน้ํา, คลื่นไส้, AST / ALT สูง, และอาเจียน. อุบัติการณ์ของการหยุดชะงักการรักษาเนื่องจาก AES ที่เกี่ยวข้องกับการรักษาต่ําประมาณ 14% และไม่มีโรคปอดบวมคั่นระหว่างตอน

ในปัจจุบัน, แม้จะไม่มี MET-TKI ได้รับการอนุมัติในประเทศจีน, การศึกษาทางคลินิกที่ลงทะเบียนในประเทศ II (NCT02897479) ของจีนเดิม MET-TKI Savolitinib สําหรับประชากรจีนได้ประสบความสําเร็จผลดี. จากการวิจัยนี้ NMPA ได้รับการรักษาแล้ว Savolitinib ในการรักษา MET การประยุกต์ใช้ยาใหม่สําหรับ NSCLC กับ exon 14 ข้ามการกลายพันธุ์ถูกรวมอยู่ในการตรวจสอบความสําคัญ. จนถึงขณะนี้, ในการศึกษาทางคลินิกที่เกี่ยวข้องกับผู้ป่วยมากกว่า 1,000 ทั่วโลก, Savolitinib ได้แสดงให้เห็นประสิทธิภาพทางคลินิกที่ดีในความหลากหลายของเนื้องอกที่มียีน MET ผิดปกติและมีลักษณะความปลอดภัยที่ยอมรับได้. เราคาดว่าซาโวลิทินีบจะทําให้เราประหลาดใจมากขึ้นในการติดตามผลการวิจัย