Pevonedistat Inhibitor NAE ตัวแรกของ Takeda ได้รับรางวัล FDA Breakthrough Drug Qualification!

Takeda Pharmaceuticals (Takeda) ประกาศเมื่อเร็ว ๆ นี้ว่าสำนักงานคณะกรรมการอาหารและยาของสหรัฐอเมริกา (FDA) ได้อนุญาตการกำหนดยาที่พัฒนาโดย pevonedistat สำหรับการรักษาผู้ป่วย myelodysplastic syndrome (HR-MDS) ที่มีความเสี่ยงสูง

pevonedistat เป็นสารยับยั้งเอนไซม์กระตุ้นการทำงานของ NEDD8 (NAE) ตัวแรกในคลาส มีความเป็นไปได้ที่จะกลายเป็นนวัตกรรมการบำบัดสำหรับผู้ป่วย HR-MDS รายแรกในรอบกว่าทศวรรษและจะขยายวงกว้างออกไปจนถึงกลุ่มที่มีเมทิลต่ำ ตัวเลือกการรักษาสำหรับการรักษาด้วย HMA monotherapy แม้การรักษาตามแผนปัจจุบันผลการรักษาของผู้ป่วย HR-MDS ยังด้อยมาก

BTD เป็นช่องทางตรวจสอบยาใหม่ที่สร้างโดย FDA ในปี 2555 โดยมีจุดมุ่งหมายเพื่อเร่งการพัฒนาและทบทวนการรักษาโรคร้ายแรงหรือเป็นอันตรายถึงชีวิตและมีหลักฐานทางคลินิกเบื้องต้นว่ายาสามารถปรับปรุงสภาพของโรคได้อย่างมากเมื่อเทียบกับ ด้วยยารักษาที่มีอยู่ ยาใหม่. ยาที่ได้รับ BTD สามารถรับคำแนะนำที่ใกล้ชิดรวมถึงเจ้าหน้าที่ FDA ระดับสูงในระหว่างขั้นตอนการพัฒนาเพื่อให้แน่ใจว่าผู้ป่วยจะได้รับทางเลือกใหม่ในการรักษาในเวลาอันสั้นที่สุด

FDA ให้ pevonedistat BTD จากการวิเคราะห์ขั้นสุดท้ายของการศึกษา Pevonedistat-2001 Phase II (NCT02610777) การศึกษาได้ประเมินประสิทธิภาพของ pevonedistat ร่วมกับ azacitidine และ azacitidine เพียงอย่างเดียวในการรักษาโรคมะเร็งเม็ดเลือดขาวที่หายาก (รวมถึง HR-MDS) องค์การอาหารและยาได้ตรวจสอบจุดสิ้นสุดหลายจุดรวมถึงการรอดชีวิตโดยรวม (OS) การรอดชีวิตโดยไม่ต้องเกิดเหตุการณ์ (EFS) การให้อภัยอย่างสมบูรณ์ (CR) และความเป็นอิสระในการถ่ายเลือดตลอดจนโปรไฟล์เหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ การรับรองระบบ BTD นี้ถือเป็นการปรับปรุงที่มีศักยภาพในการตอบสนองความต้องการของผู้ป่วย HR-MDS ซึ่งมีทางเลือกในการรักษาน้อยและผลประโยชน์ที่ จำกัด

ข้อมูลจากการศึกษา Pevonedistat-2001 ได้รับการประกาศในการประชุมประจำปีของ ASCO ครั้งที่ 56 และการประชุมประจำปี EHA ครั้งที่ 25 ผลการวิจัยพบว่าในกลุ่มผู้ป่วย MDS ที่มีความเสี่ยงสูง (n=67) กลุ่มการรักษาแบบผสมอะซาซิทิดีนแบบ pevonedistat + ดีกว่ากลุ่ม azacitidine single-agent ที่จุดสิ้นสุดหลายจุด ได้แก่ median OS (23.9 เดือนเทียบกับ 19.1 เดือน ; p=0.240), ค่ามัธยฐาน EFS (20.2 เดือนเทียบกับ 14.8 เดือน; p=0.045), CR (52% เทียบกับ 27%; p=0.050)

Christopher Arendt หัวหน้าแผนกรักษามะเร็งวิทยาของ Takeda&# 39 กล่าวว่า“ โรค MDS ที่มีความเสี่ยงสูงเกี่ยวข้องกับการพยากรณ์โรคที่ไม่ดีคุณภาพชีวิตที่ลดลงและมีโอกาสสูงที่จะเปลี่ยนไปเป็นมะเร็งที่ลุกลามเป็นมะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดไมอิลอยด์เฉียบพลัน (AML ) แอปพลิเคชั่นผสม Pevonedistat และ Azazate Glycoside เป็นวิธีการรักษาที่มีแนวโน้มดีและมีศักยภาพในการพัฒนาวิธีการรักษาใหม่สำหรับ MDS ที่มีความเสี่ยงสูงเป็นครั้งแรกในรอบกว่า 10 ปี เราขอขอบคุณองค์การอาหารและยาสำหรับการยอมรับ pevonedistat และความเร่งด่วนในการพัฒนาวิธีการรักษาที่เป็นนวัตกรรมใหม่เพื่อตอบสนองความต้องการของ MDS ที่มีความเสี่ยงสูง ความต้องการการรักษาที่สำคัญของ MDS ที่มีความเสี่ยงกลุ่มผู้ป่วยนี้มีทางเลือกน้อย"

Myelodysplastic syndrome (MDS) เป็นมะเร็งที่เกี่ยวกับไขกระดูกที่หายากซึ่งเกิดจากการผลิตเม็ดเลือดที่ผิดปกติในไขกระดูก มะเร็งชนิดนี้พบได้บ่อยในผู้ป่วยสูงอายุและอายุเฉลี่ยในการวินิจฉัยอยู่ระหว่าง 60 ถึง 74 ปี เนื่องจากการผลิตเม็ดเลือดผิดปกติผู้ป่วยที่เป็นโรค MDS จึงมีเม็ดเลือดแดงเม็ดเลือดขาวและ / หรือเกล็ดเลือดไม่เพียงพอในการไหลเวียนโลหิต อาการของ MDS มักไม่ชัดเจนและเกี่ยวข้องกับจำนวนเม็ดเลือดต่ำและอาจรวมถึงความเหนื่อยล้าหายใจถี่ช้ำหรือเลือดออกง่ายเบื่ออาหารอ่อนเพลียผิวซีดมีไข้และการติดเชื้อบ่อยครั้งหรือรุนแรง

MDS สามารถแบ่งออกเป็นหลายประเภทตั้งแต่ความเสี่ยงต่ำมากไปจนถึงความเสี่ยงสูงมากโดยพิจารณาจากการนับเม็ดเลือดการนับระเบิดการกลายพันธุ์และเซลล์พันธุศาสตร์ ใน International Prognostic Scoring System (ipsS-R) โรคที่มีความเสี่ยงสูงถูกกำหนดให้มีความเสี่ยงปานกลางสูงและสูงมากและผู้ป่วยเหล่านี้มีการพยากรณ์โรคที่ไม่ดี ประมาณ 40% ของผู้ป่วย HR-MDS เปลี่ยนเป็น AML ซึ่งเป็นเนื้องอกมะเร็งอีกชนิดหนึ่งที่มีการพยากรณ์โรคไม่ดี

โครงสร้างโมเลกุลของ pevonedistat (MLN4924) (แหล่งรูปภาพ: medchemexpress.com)

pevonedistat เป็นสารยับยั้งเอนไซม์กระตุ้นการทำงานของ NEDD8 (NAE) รุ่นบุกเบิก ในการศึกษาก่อนคลินิกการยับยั้ง NAE โดย pevonedistat ขัดขวางการปรับเปลี่ยนโปรตีนบางชนิดซึ่งนำไปสู่การทำลายความก้าวหน้าของวงจรเซลล์และการอยู่รอดของเซลล์ซึ่งนำไปสู่การตายของเซลล์มะเร็ง

ในการศึกษาระยะที่ 2 ของผู้ป่วยที่มีกลุ่มอาการ myelodysplastic ที่มีความเสี่ยงสูง (HR-MDS) มะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิด myelomonocytic เรื้อรังที่มีความเสี่ยงสูง (HR-CMML) และมะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดเฉียบพลัน (AML) และการศึกษาระยะที่ 1 ของผู้ป่วย AML pevonedistat ร่วมกับ A Zacitidine แสดงฤทธิ์ทางคลินิกที่ดี

ปัจจุบัน pevonedistat กำลังได้รับการประเมินในการศึกษาระยะที่ 3 สำหรับการรักษาผู้ป่วย HR-MDS, HR-CMML และ AML ขั้นแรกที่ไม่มีสิทธิ์ได้รับการปลูกถ่ายหรือเคมีบำบัดแบบเหนี่ยวนำอย่างเข้มข้น นอกจากนี้ pevonedistat กำลังได้รับการประเมินในการศึกษาระยะที่ 2 ร่วมกับ azacitidine และ venetoclax เพื่อรักษาผู้ป่วยที่มี AML ที่ไม่เหมาะสม