Siderophore Cephalosporin Fetroja (cefiderocol) แห่งแรกของโลกได้รับการรับรองจากสหรัฐอเมริกาในการรักษาโรคปอดบวมในช่องท้อง (NP)!

บริษัท ยาของญี่ปุ่น Shionogi เพิ่งประกาศว่าสำนักงานคณะกรรมการอาหารและยาของสหรัฐอเมริกา (FDA) ได้อนุมัติการประยุกต์ใช้ยาเสริมใหม่ (sNDA) สำหรับยาต้านเชื้อแบคทีเรียใหม่ Fetroja (cefiderocol) สำหรับการรักษาผู้ป่วยผู้ใหญ่อายุ 18 ปีและโรคปอดบวมจากแบคทีเรียที่ได้รับจากโรงพยาบาล (HABP) และโรคปอดบวมจากแบคทีเรียที่ใช้เครื่องช่วยหายใจ (VABP) ที่เกิดจากแบคทีเรียแกรมลบที่ไวต่อไปนี้: Acinetobacter baumannii complex, Escherichia coli, Enterobacter cloacae complex, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Serratia marcescens ผู้ป่วยผู้ใหญ่

HABP และ VABP บางครั้งเรียกว่า nosocomial pneumonia (NP) นี่คือหนึ่งในการติดเชื้อในโรงพยาบาลที่พบบ่อยที่สุด กรณีที่เพิ่มขึ้นเกิดจากเชื้อโรคที่ยากต่อการรักษาจากการศึกษา APEKS-NP ระยะที่ 3 ผลการศึกษาแสดงให้เห็นว่า Fetroja สามารถใช้เป็นตัวเลือกเพิ่มเติมสำหรับการรักษา HABP และ VABP ที่เกิดจากแบคทีเรียแกรมลบที่ดื้อยาหลายตัว

Fetroja เป็นยาปฏิชีวนะตัวแรกที่มีฟังก์ชั่น siderophore เพื่อให้ได้รับการอนุมัติตามกฎข้อบังคับซึ่งสามารถเอาชนะกลไกการดื้อยาหลายอย่างของแบคทีเรียแกรมลบต่อยาปฏิชีวนะ ในสหรัฐอเมริกา Fetroja ได้รับการอนุมัติในเดือนพฤศจิกายน 2019 สำหรับการรักษาผู้ป่วยที่เป็นผู้ใหญ่อายุ 18 ปีขึ้นไปโดยมีทางเลือกในการรักษาที่ จำกัด หรือไม่มีเลยสำหรับการรักษาการติดเชื้อทางเดินปัสสาวะที่ซับซ้อน (cUTIs รวมถึง Pyelonephritis): Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae , Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter cloacae complex bacteria. ในสหภาพยุโรป Fetcroja (cefiderocol) ได้รับการอนุมัติในเดือนเมษายนปีนี้สำหรับผู้ป่วยผู้ใหญ่ (อายุ 18 ปีขึ้นไป) โดยมีทางเลือกในการรักษาที่ จำกัด เพื่อรักษาการติดเชื้อที่เกิดจากแบคทีเรียแกรมลบแบบแอโรบิค

Cefiderocol เป็นเซฟาโลสปอรินไซเดอร์โพรินตัวแรกของโลกที่ใช้ระบบดูดซึมธาตุเหล็กของแบคทีเรีย&# 39 เพื่อเข้าสู่เซลล์แบคทีเรียในลักษณะที่คล้ายกับ" ม้าโทรจัน" Cefiderocol มีฤทธิ์ต้านเชื้อแบคทีเรียในหลอดทดลองอย่างกว้างขวางต่อเชื้อโรคแกรมลบแบบแอโรบิคในวงกว้าง

ข้อมูลจากการศึกษาการเฝ้าระวังข้ามชาติของ cefiderocol แสดงให้เห็นว่า cefiderocol มีผลต่อเชื้อโรคแกรมลบแอโรบิคในวงกว้างในหลอดทดลอง (รวมถึงเชื้อโรคสำคัญที่สำคัญทั้งสามที่ระบุโดยองค์การอนามัยโลก: Acinetobacter baumannii ที่ทนต่อ carbapenem, Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter ที่ทนต่อ carbapenem ทนไฟ ) และ Stenotrophomonas maltophilia มีฤทธิ์ยับยั้งที่มีศักยภาพมากมาย นอกจากนี้ cefiderocol ยังทนต่อเอนไซม์ที่ดื้อยาได้หลายชนิด (เช่นβ-lactamase ที่ขยายออกไป [ESBL], AmpC β-lactamase [AmpC], serine carbapenemase และ metal carbapenemase) แบคทีเรียเหล่านี้มีฤทธิ์ต้านเชื้อแบคทีเรียในหลอดทดลองได้ดี

การอนุมัติการบ่งชี้แบบขยายนี้ขึ้นอยู่กับผลการศึกษา Phase III APEKS-NP นี่คือการศึกษาแบบหลายศูนย์ระหว่างประเทศแบบ double-blind แบบสุ่มและไม่ด้อยกว่าเพื่อประเมินการรักษา cefiderocol ที่เกิดจากเชื้อโรคแกรมบวกรวมถึงโรคปอดบวมจากเชื้อแบคทีเรียในโรงพยาบาล (HABP) ปอดบวมจากแบคทีเรียที่เกี่ยวข้องกับเครื่องช่วยหายใจ (VABP)) , ประสิทธิภาพและความปลอดภัยของโรคปอดบวมในโรงพยาบาล (NP) รวมทั้งโรคปอดบวมจากแบคทีเรียที่เกี่ยวข้องกับการดูแลสุขภาพ (HCABP) ในการศึกษาผู้ป่วยได้รับการสุ่มตัวอย่างในอัตราส่วน 1: 1 และได้รับ cefiderocol (ทุก 8 ชั่วโมงให้ยาทางหลอดเลือดดำ 2g ภายใน 3 ชั่วโมงต่อครั้ง) หรือ meropenem ขนาดสูง (ทุก 8 ชั่วโมงภายใน 3 ชั่วโมงต่อครั้ง) การให้ยาทางหลอดเลือดดำ 2g) เข้ารับการรักษาในโรงพยาบาลเป็นเวลา 7-14 วัน นอกจากนี้กลุ่มการรักษาทั้งสองได้รับ linezolid เป็นเวลาอย่างน้อย 5 วันเพื่อให้ครอบคลุมสำหรับ Staphylococcus aureus ที่ดื้อต่อ methicillin (MRSA) และแบคทีเรียแกรมลบ จะมีการตรวจสอบความปลอดภัย 28 วันหลังจากสิ้นสุดการรักษาเว้นแต่จะมีเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ร้ายแรงอย่างต่อเนื่อง

ผลการศึกษาแสดงให้เห็นว่าการศึกษาไปถึงจุดสิ้นสุดหลักที่ไม่ด้อยกว่า: ในกลุ่มดัดแปลงเจตนาเพื่อรักษา (mITT) ในวันที่ 14 หลังจากเริ่มการรักษาด้วยยาในการศึกษากลุ่มที่ให้ยา cefiderocol และการรักษาด้วย meropene ขนาดสูง กลุ่มที่มีอัตราการเสียชีวิตจากสาเหตุทั้งหมด (ACM) ไม่มีความด้อยกว่า (ACM: 12.4% [18/145] เทียบกับ 11.6% [17/146]; ความแตกต่าง: 0.8, 95% CI: 6.6, 8.2) นอกจากนี้เมื่อเทียบกับ meropenem ในปริมาณสูง cefiderocol ยังบรรลุจุดสิ้นสุดรองที่สำคัญหลายประการรวมถึงผลลัพธ์ทางคลินิกในการเยี่ยมชมการรักษา (การทดสอบการรักษา, TOC ซึ่งกำหนดเป็น 7 วันหลังจากเสร็จสิ้นการรักษา) (64.8% เทียบกับ 66.7%); ความแตกต่าง: -2.0, 95% CI: -12.5, 8.5) และอัตราการกำจัดจุลินทรีย์ (47.6% เทียบกับ 48% ความแตกต่าง: -1.4, 95% CI: -13.5, 10.7), การตายทุกสาเหตุ (21.0) ในวันที่ 28 วัน% เทียบกับ 20.5%; ความแตกต่าง: 0.5, 95% CI: -8.7, 9.8)

นอกจากนี้ผลการศึกษายังแสดงให้เห็นว่าอัตราการรักษาทางคลินิกของเชื้อโรคเป้าหมายหลักในกลุ่มดัดแปลงเจตนาเพื่อรักษา (mITT) ในกลุ่มที่ให้การรักษาด้วย cefiderocol และกลุ่มที่ให้การรักษาด้วย meropene ในขนาดสูงมีความใกล้เคียงกัน: % [31/48] เทียบกับ 65.9% [29/44]; ความแตกต่าง: -1.3, 95% CI: -20.8, 18.1), Escherichia coli (63.2% [12/19] เทียบกับ 59.1% [13/22]; ผลต่าง : 4.1, 95% CI: -25.8, 33.9), Pseudomonas aeruginosa (66.7% [16/24] เทียบกับ 70.8% [17/24]; ความแตกต่าง: 4.2, 95% CI: -30.4, 22.0), บาซิลลัสไม่สามารถเคลื่อนที่ได้ของโบว์แมน ( 52.2% [12/23] เทียบกับ 58.3% [14/24]; ความแตกต่าง: -6.2, 95% CI: -34.5, 22.2)

ในการศึกษาไม่พบสัญญาณความปลอดภัยอื่น ๆ อุบัติการณ์ของเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ (TEAE) ระหว่างกลุ่มที่รักษาด้วย cefiderocol และกลุ่มที่ให้การรักษาด้วย meropenem ขนาดสูงมีความคล้ายคลึงกัน: TEAE (87.8% เทียบกับ 86 0%) เหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ที่ร้ายแรงระหว่างการรักษา (SAE: 36.5% เทียบกับ 30.0%) SAE ที่เกี่ยวข้องกับยา (2.0% เทียบกับ 3.3%) การหยุดใช้เนื่องจาก TEAE (8.1% เทียบกับ 9.3%) TEAE ที่นำไปสู่การเสียชีวิต (26.4% เทียบกับ 23.3%)

โครงสร้างโมเลกุลของ cefiderocol (แหล่งรูปภาพ: eBiochemicals)

สารออกฤทธิ์ทางเภสัชกรรมของ Fetroja คือ cefiderocol ซึ่งเป็นเซฟาโลสปอรินชนิดใหม่ของไซเดอโรฟอร์ มีกลไกเฉพาะในการเจาะเยื่อหุ้มเซลล์ของแบคทีเรียแกรมลบ (รวมถึงแบคทีเรียที่ดื้อยาหลายตัว) และสามารถเอาชนะ carbapenems ได้ ความสามารถเฉพาะของกลไกหลักสามประการในการดื้อยา (การเปลี่ยนช่อง porin, การหยุดใช้β-lactamase, การผลิตปั๊มไหลออกมากเกินไป) Cefiderocol จับกับเหล็กเฟอร์ริกและถูกขนส่งเข้าสู่เซลล์แบคทีเรียผ่านเยื่อหุ้มเซลล์ด้านนอกผ่านทางลำเลียงเหล็กของแบคทีเรีย กลยุทธ์ม้าโทรจันนี้ช่วยให้ cefiderocol เข้าถึงความเข้มข้นที่สูงขึ้นในเยื่อหุ้มเซลล์ของแบคทีเรียจับกับโปรตีนที่จับกับ penicillin ในช่อง periplasmic และยับยั้งการสังเคราะห์ผนังเซลล์ของแบคทีเรีย

การศึกษาในหลอดทดลองแสดงให้เห็นว่า cefiderocol มีฤทธิ์รุนแรงต่อแบคทีเรียแกรมลบทั้งหมดที่มีลำดับความสำคัญสูงสุดที่ระบุโดยองค์การอนามัยโลก (WHO) รวมถึง Acinetobacter baumannii ที่ไม่ผ่านการหมักด้วย carbapenem และ aeruginosa Pseudomonas, carbapenem ทนไฟ Enterobacteriaceae ที่ทนต่อ Cefiderocol ได้รับการพัฒนาเพื่อใช้ในโรคที่มีอัตราการเสียชีวิตสูงและความต้องการทางการแพทย์ที่ไม่ได้รับการตอบสนองอย่างจริงจัง

การดื้อยาปฏิชีวนะ (AMR) เป็นภาระด้านสุขภาพที่จำเป็นอย่างเร่งด่วน ในสหรัฐอเมริกาและยุโรปเพียงประเทศเดียว 56,000 คนเสียชีวิตจากการติดเชื้อที่ดื้อยาปฏิชีวนะในแต่ละปี หากไม่มีมาตรการใด ๆ ผู้คน 10 ล้านคนจะเสียชีวิตจากการติดเชื้อที่ดื้อยาปฏิชีวนะในแต่ละปี ภายในปี 2593 ภาระทางเศรษฐกิจทั่วโลกจะอยู่ที่ 100 ล้านล้านดอลลาร์สหรัฐ

จากวิธีการที่ไม่เหมือนใครในการเจาะผนังเซลล์ของแบคทีเรียแกรมลบและความสามารถในการเอาชนะกลไกการต่อต้านยาปฏิชีวนะหลายชนิดของแบคทีเรีย&# 39 Fetroja จะช่วยเติมเต็มความต้องการทางการแพทย์ที่ไม่ได้รับการตอบสนองที่สำคัญมากหลังจากที่เผยแพร่สู่สาธารณะ