US FDA ปฏิเสธที่จะอนุมัติ NHE3 Inhibitor Tenapanor--2/2

ในเดือนธันวาคม 2017 Fosun Pharma ได้รับใบอนุญาตการพัฒนาและการค้าเฉพาะของ tenapanor ในประเทศจีน (รวมถึงจีนแผ่นดินใหญ่ ฮ่องกง และเขตปกครองพิเศษมาเก๊า) จาก Ardelyx ในเดือนกันยายน 2019 แอปพลิเคชันทดลองทางคลินิกของแท็บเล็ต tenapanor IBS-C ได้รับการยอมรับ ในเดือนธันวาคม พ.ศ. 2562 ยอมรับการใช้งานทดลองทางคลินิกของยา tenapanor สำหรับ hyperphosphatemia

ในการรักษา IBS-C นั้น tenapanor ช่วยลดการดูดซึมโซเดียมโดยลำไส้เล็กและลำไส้เล็กโดยการยับยั้ง NHE3 ที่ผิวด้านบนของเซลล์เยื่อบุผิวในลำไส้ ซึ่งนำไปสู่การเพิ่มการหลั่งของน้ำในลำไส้เล็กจึงเร่งลำไส้ peristalsis และทำให้อุจจาระนุ่มและหลวม ผู้ป่วยที่เป็น IBS-C มีการเคลื่อนไหวของลำไส้เพิ่มขึ้นและปวดท้องลดลง ในสัตว์ทดลอง ยา tenapanor ยังช่วยลดอาการปวดท้องโดยลดอาการภูมิไวเกินของอวัยวะภายในและลดการซึมผ่านของลำไส้ ในแบบจำลองหนูที่มีภาวะภูมิไวเกินในลำไส้ใหญ่ เทนาปาเนอร์ลดภาวะอัลจีเซียในช่องท้อง (VHL) และทำให้การปลุกปั่นของเซลล์ประสาทรับความรู้สึกลำไส้ใหญ่เป็นปกติ

ในสหรัฐอเมริกา ในเดือนกันยายน 2020 tenapanor (ชื่อทางการค้า: Ibsrela, 50mg tablets) ได้รับการอนุมัติจาก FDA ยานี้รับประทานวันละสองครั้งเพื่อรักษาผู้ป่วยผู้ใหญ่ที่มี IBS-C เพิ่มการเคลื่อนไหวของลำไส้และลดอาการปวดท้อง ควรสังเกตว่าในการรักษา IBS-C ฉลากยา Ibsrela จะมาพร้อมกับคำเตือนกล่องดำ: บ่งชี้ว่ามีความเสี่ยงที่จะเกิดภาวะขาดน้ำอย่างรุนแรงในผู้ป่วยเด็ก ห้ามใช้ยาในผู้ป่วยอายุต่ำกว่า 6 ปี ในหนูตัวเล็ก เทนาปานอร์อาจทำให้เสียชีวิตได้ น่าจะเป็นเพราะขาดน้ำ ไม่ควรใช้ Ibsrela ในผู้ป่วยอายุ 6 ถึง 12 ปี ความปลอดภัยและประสิทธิผลของ Ibsrela ในผู้ป่วยเด็กอายุต่ำกว่า 18 ปียังไม่ได้รับการจัดตั้งขึ้น

กลไกการออกฤทธิ์ของเทนาปานอร์

ในการรักษาภาวะ hyperphosphatemia ในผู้ป่วยไตวายเรื้อรัง CKD เนื่องจากการทำงานของ NHE3 คือการแลกเปลี่ยนโปรตอน (H+) และดูดซับโซเดียม (Na+) เทนาปานอร์ยับยั้ง NHE3 บนผิวด้านบนของเซลล์เยื่อบุผิวในลำไส้ และเพิ่มโปรตอนภายในเซลล์ (H+) โปรตอน (H+) เลือกกระชับการเชื่อมต่อระหว่างเซลล์ นำไปสู่การเปลี่ยนแปลงโครงสร้างในการเชื่อมต่อเซลล์เยื่อบุผิว ลดการซึมผ่านจำเพาะของฟอสเฟต นำไปสู่วิถีพาราเซล (วิถีพาราเซล เส้นทางหลักสำหรับการดูดซึมฟอสเฟตในอาหาร) ) การดูดซึม ของฟอสเฟตลดลง ส่งผลให้ระดับฟอสฟอรัสในเลือดลดลง เส้นทางพาราเซลลูลาร์หมายถึงทางเดินที่สารอาหารและน้ำเข้าสู่ช่องว่างระหว่างเซลล์ผ่านรอยต่อที่แน่นหนาระหว่างเซลล์เยื่อบุผิวที่อยู่ติดกันจากนั้นเข้าสู่กระแสเลือด ข้อมูลทางคลินิกและพรีคลินิกแสดงให้เห็นว่า tenapanor ยับยั้ง NHE3 และไม่มีผลต่อวิถีการดูดซึมของโมเลกุลขนาดใหญ่

Ardelyx ได้ดำเนินการทดลองทางคลินิก 3 ระยะที่ 3 เพื่อประเมินประสิทธิภาพและความปลอดภัยของ tenapanor ในการควบคุมฟอสฟอรัสในซีรัมในผู้ป่วยที่เป็นผู้ใหญ่ที่มีการฟอกไตด้วย CKD: (1) การทดลองเดี่ยว 2 การทดลอง - การศึกษาเดี่ยวระยะที่ 3 ของ BLOCK (n=219, 12 สัปดาห์) ) การบำบัดด้วยสารเดี่ยวในระยะยาว การศึกษา PHREEDOM ระยะที่ 3 (n=423, 52 สัปดาห์); (2) 1 การทดลองด้วยกลไกคู่ 1 ตัว - การศึกษาในเฟสที่ 3 ขยายผล (n=235, 4 สัปดาห์) การประเมินการรวม tenapanor การบำบัดด้วยกลไกคู่ของสารยึดเกาะฟอสเฟตเปรียบเทียบกับสารยึดเกาะฟอสเฟตแบบใช้ครั้งเดียว

การทดลองทั้งสามระยะที่ 3 เป็นไปตามจุดยุติปฐมภูมิและทุติยภูมิที่สำคัญ ได้แก่ เทนาปานอร์ ระยะสั้น ระยะยาว และร่วมกับสารยึดเกาะฟอสเฟตช่วยลดระดับฟอสฟอรัสในซีรัมได้อย่างมีนัยสำคัญ Ardelyx กำลังดำเนินการศึกษาการขยายฉลากแบบเปิด NORMALIZE (n=171) เพื่อประเมินความสามารถของ tenapanor เพียงอย่างเดียวหรือร่วมกับ sevelamer เพื่อให้ได้ระดับฟอสฟอรัสปกติ (2.5–4.5 มก./เดซิลิตร)