AstraZeneca Koselugo (selumetinib) กำลังจะได้รับการอนุมัติในสหภาพยุโรปและจดทะเบียนในสหรัฐอเมริกา!

แอสตร้าเซเนกาได้ประกาศเมื่อเร็ว ๆ นี้ว่าคณะกรรมการ European Medicines Agency (EMA) สำหรับผลิตภัณฑ์ยาเพื่อการใช้งานของมนุษย์ (CHMP) ได้ออกการทบทวนในเชิงบวกโดยเสนอแนะว่ายาต้านมะเร็งที่เป็นเป้าหมาย Koselugo (selumetinib) ควรได้รับการอนุมัติแบบมีเงื่อนไข ตัวยับยั้งไคเนสในช่องปากชนิดใหม่สำหรับการรักษา neurofibroma plexiform neurofibroma (PN) ที่มีอาการและไม่สามารถผ่าตัดได้ในผู้ป่วยเด็กที่เป็นโรค neurofibromatosis type 1 (NF1) ตอนนี้ ความคิดเห็นของ CHMP จะถูกส่งไปยังคณะกรรมาธิการยุโรป (EC) เพื่อตรวจสอบ ซึ่งคาดว่าจะมีการตัดสินใจทบทวนขั้นสุดท้ายในอีกสองเดือนข้างหน้า หากได้รับการอนุมัติ Koselugo จะกลายเป็นยาตัวแรกที่รักษา NF1 ในยุโรป

NF1 เป็นโรคทางพันธุกรรมที่ทำให้ร่างกายทรุดโทรม โดยมีอุบัติการณ์ทั่วโลก 1 รายในทุก 3,000 คน ใน 30-50% ของผู้ป่วย NF1 เนื้องอกเกิดขึ้นที่ปลอกประสาท (plexiform neurofibroma [PN1]) ซึ่งอาจทำให้เกิดปัญหาทางคลินิกเช่น: เสียโฉม, ความผิดปกติของทางเดินหายใจ, ความบกพร่องทางสายตา, กระเพาะปัสสาวะ / ความผิดปกติของลำไส้

ในเดือนเมษายน 2020 Koselugo ได้รับการอนุมัติจาก US FDA สำหรับการรักษา neurofibromas plexiform ที่มีอาการซึ่งแสดงอาการและใช้งานไม่ได้ (PN) ที่เกี่ยวข้องกับ NF1 ในผู้ป่วยเด็กที่อายุ NF1 ≥ 2 ปี เป็นมูลค่าการกล่าวขวัญว่า Koselugo เป็นยาตัวแรกที่ได้รับการรับรองจาก US FDA สำหรับการรักษา NF1 ก่อนหน้านี้ Koselugo ได้รับ Orphan Drug Designation (ODD) และ Breakthrough Drug Designation (BTD) สำหรับการรักษา NF1 Koselugo เป็นตัวยับยั้งไคเนส ซึ่งหมายความว่ามันสามารถทำหน้าที่ผ่านเอนไซม์สำคัญ ๆ เพื่อป้องกันการเติบโตของเซลล์เนื้องอก

ความคิดเห็นเชิงบวกของ CHMP อ้างอิงจากผลการทดลอง Phase II SPRINT Stratum 1 นี่คือการทดลองที่สนับสนุนโดย National Cancer Institute (NCI) Cancer Treatment Evaluation Project (CTEP) ผลลัพธ์ที่เกี่ยวข้องได้รับการตีพิมพ์ในวารสารทางการแพทย์ระดับนานาชาติ"New England Journal of Medicine" (NEJM) ดู: Selumetinib ในเด็กที่มี Plexiform ที่ผ่าตัดไม่ได้

ข้อมูลแสดงให้เห็นว่าการรักษาด้วยยาเดียวของ Koselugo (รับประทานวันละสองครั้ง) มีประโยชน์ทางคลินิกอย่างมากสำหรับผู้ป่วย: สามารถลดขนาดเนื้องอกได้อย่างต่อเนื่อง บรรเทาอาการปวด ปรับปรุงการทำงานประจำวัน และคุณภาพชีวิตโดยรวมที่เกี่ยวข้องกับสุขภาพ ในการทดลองนี้ อัตราการตอบสนองตามวัตถุประสงค์ (ORR) ของการรักษาด้วย Koselugo เท่ากับ 66% และผู้ป่วย 33 รายจาก 50 รายยืนยันการตอบสนองบางส่วน ORR ถูกกำหนดให้เป็นการลดลงของปริมาตรเนื้องอกอย่างน้อย 20%

NF1 เป็นโรคหายากที่ทำให้ร่างกายอ่อนแอ มีความก้าวหน้า และมักจะทำให้เสียโฉม โรคนี้มักเริ่มตั้งแต่อายุยังน้อยและเกิดจากการกลายพันธุ์หรือความบกพร่องในยีนบางตัว NF1 มักได้รับการวินิจฉัยในวัยเด็ก NF1 มีอยู่ในทารกประมาณ 1 ใน 3, 000 ราย ซึ่งมีลักษณะเฉพาะโดยการเปลี่ยนแปลงของสีผิว (ผิวคล้ำ) ความเสียหายของเส้นประสาทและกระดูก และความเสี่ยงของการพัฒนาเนื้องอกที่ไม่ร้ายแรงและร้ายแรงไปตลอดชีวิต 30% -50% ของผู้ป่วยที่มี NF1 มี plexiform neurofibromas (PN) หนึ่งตัวหรือมากกว่า การรักษาหลักสำหรับ PN คือการผ่าตัด น่าเสียดาย เนื่องจากตำแหน่งหรือปริมาตรของเนื้องอกเหล่านี้ ผู้ป่วยจำนวนมากจึงไม่เหมาะสำหรับการผ่าตัด นอกจากนี้ NP มักจะเกิดขึ้นอีกหลังจากการผ่าตัดที่เหมาะสม ดังนั้นจึงแสดงถึงความต้องการทางการแพทย์ที่ไม่ได้รับการตอบสนองในส่วนที่สำคัญ

การทดลอง SPRINT Stratum 1 ลงทะเบียนผู้ป่วยเด็ก 50 คน (อายุมัธยฐาน 10.2 ปี ช่วง: 3.5-17.4) เด็กเหล่านี้มี NF1 และ PN ที่ผ่าตัดไม่ได้ (หมายถึงการผ่าตัดที่ไม่สมบูรณ์ แต่จะไม่ก่อให้เกิดความเสี่ยงร้ายแรงต่อ PN ของผู้ป่วย) อาการที่เกี่ยวข้องกับ neurofibromas ที่พบบ่อยที่สุดคือทำให้เสียโฉม (44 ราย) ความผิดปกติของมอเตอร์ (33 ราย) และความเจ็บปวด (26 ราย) ในการทดลอง ผู้ป่วยรับประทาน Koselugo ขนาด 25 มก./ตร.ม. (ขนาดที่แนะนำที่ได้รับอนุมัติ) วันละสองครั้งจนกว่าอาการข้างเคียงจะแย่ลงหรือไม่สามารถยอมรับได้ ระหว่างการทดลอง การเปลี่ยนแปลงปริมาตรเนื้องอกของผู้ป่วยและอาการของโรคที่เกี่ยวข้องกับเนื้องอกได้รับการประเมินเป็นประจำ และกำหนดอัตราการตอบสนองโดยรวม (ORR) ซึ่งกำหนดเป็นการตอบสนองทั้งหมดหรือบางส่วนที่ยืนยันโดย MRI ใน 3-6 เดือน (ปริมาตรเนื้องอก PN ลดลง≥ 20%) สัดส่วนผู้ป่วย

ข้อมูลที่เผยแพร่ใน NEJM แสดงให้เห็นว่า ณ วันที่ 29 มีนาคม 2019 ผู้ป่วย 35 ใน 50 รายได้รับการยืนยันการหายขาด นั่นคืออัตราการให้อภัยโดยรวม (ORR) ของการรักษาด้วยยาเดี่ยวของ Koselugo วันละสองครั้งคือ 70% (n=35) /50 ) ผู้ป่วยทุกรายมีอาการสงบบางส่วน (PR) ในบรรดาผู้ป่วย 35 รายที่ได้รับการยืนยันการให้อภัย 28 (80%) พบว่ามีการบรรเทาอาการอย่างต่อเนื่อง (ระยะเวลาการให้อภัย≥ 1 ปี)

นอกจากนี้ การทดลองนี้ยังประเมินผลกระทบของ Koselugo ต่อผลลัพธ์ทางคลินิกอื่นๆ ของผู้ป่วย รวมถึงการเปลี่ยนแปลงในข้อบกพร่อง อาการ และความบกพร่องในการทำงานที่เกี่ยวข้องกับ PN แม้ว่าขนาดตัวอย่างของผู้ป่วยที่ประเมินความเจ็บป่วยที่เกี่ยวข้องกับ PN แต่ละรายการ (เช่น ข้อบกพร่อง ความเจ็บปวด ปัญหาด้านความแข็งแรงและการเคลื่อนไหว การกดทับของทางเดินหายใจ ความบกพร่องทางการมองเห็น และความผิดปกติของกระเพาะปัสสาวะหรือลำไส้) มีขนาดเล็ก แต่ข้อบกพร่อง อาการ และการทำงานที่เกี่ยวข้องกับ PN ระหว่างการรักษา ความเสียหายยังแสดงให้เห็นการปรับปรุง

โดยเฉพาะ: หลังจากการรักษา 1 ปี คะแนนความรุนแรงของความเจ็บปวดจากเนื้องอกที่รายงานโดยผู้ป่วยลดลงโดยเฉลี่ย 2 คะแนน ซึ่งถือว่ามีการปรับปรุงที่สำคัญทางคลินิก นอกจากนี้ การทำงานประจำวัน (38% และ 50% ตามลำดับ) และคุณภาพชีวิตที่เกี่ยวข้องกับสุขภาพโดยรวม (48% และ 58% ตามลำดับ) ที่รายงานโดยเด็กและผู้ปกครอง ตลอดจนการทำงานของความแข็งแรง (56%) และ ช่วงของการเคลื่อนไหว (38%) ในผลลัพธ์ ยังสังเกตเห็นการปรับปรุงที่สำคัญทางคลินิกอีกด้วย

เมื่อติดตามผล 3 ปี อัตราการรอดชีวิตที่ปราศจากการลุกลามของโรคในกลุ่มการรักษา Koselugo เท่ากับ 84% เทียบกับเพียง 15% ในกลุ่มควบคุมประวัติธรรมชาติของโรค ในระหว่างการทดลอง ผู้ป่วย 5 รายหยุดการรักษาเนื่องจากอาจเป็นพิษที่เกี่ยวข้องกับ Koselugo และผู้ป่วย 6 ราย' สภาพทรุดโทรม ปฏิกิริยาที่เป็นพิษที่พบบ่อยที่สุดคือคลื่นไส้ อาเจียน ท้องร่วง ระดับครีเอทีนฟอสโฟไคเนสเพิ่มขึ้นโดยไม่มีอาการ ผื่นคล้ายสิว และพาโรนิเชีย

โครงสร้างโมเลกุลของสารออกฤทธิ์ทางเภสัชกรรม selumetinib ของ Koselugo' (ที่มารูปภาพ: chemicalbook.com)

สารออกฤทธิ์ทางเภสัชกรรมของ Koselugo คือ selumetinib ซึ่งเป็นตัวยับยั้งไคเนส MEK1/2 ทางปากที่มีศักยภาพและเลือกได้ ยีน NF1 เข้ารหัสนิวโรไฟโบรมิน (neurofibromin) ซึ่งควบคุมวิถี RAS/MAPK ในเชิงลบ และช่วยควบคุมการเจริญเติบโต ความแตกต่าง และการอยู่รอดของเซลล์ การกลายพันธุ์ในยีน NF1 อาจทำให้เกิดความผิดปกติของวิถีการส่งสัญญาณ RAS/RAF/MEK/ERK ซึ่งอาจทำให้เซลล์เติบโต แบ่งตัว และทำซ้ำในลักษณะที่ไม่สามารถควบคุมได้ และอาจนำไปสู่การเติบโตของเนื้องอก Selumetinib อาจยับยั้งการเติบโตของเนื้องอกโดยการยับยั้งเอนไซม์ MEK ในวิถีทางนี้ ในปัจจุบัน ยาซีลูมิทินิบกำลังได้รับการประเมินว่าเป็นการรักษาแบบ single-agent และรวมกับการรักษาอื่นๆ เพื่อรักษาเนื้องอกหลายประเภทในการศึกษาทางคลินิก

Array BioPharma ค้นพบ Selumetinib และ AstraZeneca ให้สิทธิ์แต่เพียงผู้เดียวทั่วโลกในสารประกอบนี้ในปี 2546 ในเดือนกรกฎาคม 2018 AstraZeneca และ Merck ได้บรรลุความร่วมมือเชิงกลยุทธ์ด้านเนื้องอกวิทยาเพื่อร่วมกันพัฒนาและจำหน่าย selumetinib และตัวยับยั้ง PARP Lynparza ในระดับโลก ปัจจุบัน ทั้งสองฝ่ายกำลังดำเนินการวิจัยทางคลินิกระยะที่ 1/II SPRINT เพื่อสำรวจประโยชน์ที่เป็นไปได้ของซีลูเมทินิบในผู้ป่วยเด็กที่มีภาวะเยื่อหุ้มเส้นประสาทอักเสบจากเยื่อหุ้มปอด (PN) ที่เกี่ยวข้องกับ NF1 ที่ไม่สามารถผ่าตัดได้