ดีกว่า bosutinib ของ Pfizer การรักษาด้วยช่องปากของ Novartis สำหรับโรคมะเร็งเม็ดเลือดขาวถึงจุดสิ้นสุดหลักในการทดลองทางคลินิกระยะที่ 3

โนวาร์ทิสประกาศเมื่อวันที่ 26 สิงหาคมว่า asciminib (ABL001) เปรียบเทียบกับ Pfizer bosutinib (BOSULIF) จะรักษาผู้ป่วยที่เป็นมะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดไมอิลอยด์เรื้อรังที่โครโมโซมเป็นบวก (Ph + CML-CP) ในระยะเรื้อรังที่ 24 สัปดาห์ อัตราการตอบสนองของโมเลกุลหลัก (MMR) มีข้อได้เปรียบอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ การวิเคราะห์เบื้องต้นของการศึกษาทางคลินิกระยะที่ 3 ASCEMBL ถึงจุดสิ้นสุดหลัก สิ่งนี้ทำให้โนวาร์ทิสมีความหวังมากขึ้นที่จะได้รับการอนุมัติยาใหม่เพื่อแก้ไขปัญหาการดื้อยาและการแพ้ยาในการรักษามะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดไมอีลอยด์เรื้อรัง (CML) แบบหลายบรรทัด

ASCEMBL เป็นการศึกษาทางคลินิกระยะที่ 3 แบบสุ่มแบบหลายศูนย์ซึ่งมีวัตถุประสงค์เพื่อเปรียบเทียบผลการรักษาของ asciminib และ bosutinib ในช่องปากในผู้ป่วยผู้ใหญ่ที่เป็นระยะเรื้อรัง Ph + CML-CP การศึกษาได้คัดเลือกผู้ป่วย 234 รายที่มี CML ที่ได้รับการรักษาด้วยไทโรซีนไคเนสอินฮิบิเตอร์ (TKIs) สองรายขึ้นไปรวมถึงผู้ที่ล้มเหลวหรือไม่อดทนต่อการรักษา TKI ล่าสุด ผู้ป่วยได้รับการสุ่มแบ่งเป็น asciminib หรือ bosutinib รับประทานวันละครั้ง เมื่อเวลาผ่านไป 24 สัปดาห์นักวิจัยได้ประเมินการลดลงของยีน BCR-ABL ในเลือดของผู้ป่วย&# 39 เพื่อกำหนด MMR

โนวาร์ทิสไม่ได้เปิดเผยข้อมูลที่เฉพาะเจาะจงมากขึ้น แต่มีแผนที่จะส่งข้อมูลการทดลองไปยังการประชุมทางการแพทย์และหน่วยงานกำกับดูแลด้านยาที่กำลังจะมีขึ้น องค์การอาหารและยาของสหรัฐอเมริกาได้ให้การรับรอง asciminib fast track ในเดือนมิถุนายนของปีนี้ Vas Narasimhan ซีอีโอของโนวาร์ทิสกล่าวว่าเขาคาดว่าจะยื่นคำขออนุมัติยาในไตรมาสแรกของปี 2564

ในปัจจุบันแพทย์สามารถเลือกระหว่าง Gleevec และ Tasigna ของ Novartis รวมทั้งยาจาก BMS และ Pfizer เพื่อรักษาผู้ป่วย Ph + CML-CP ผู้ป่วยส่วนใหญ่ยังมีชีวิตอยู่หลังจากได้รับการรักษาเป็นเวลา 10 ปี แต่การดำเนินของโรคก็ยังไม่สามารถหลีกเลี่ยงได้ ความเสี่ยงของ แม้ว่าผู้ป่วยที่ดื้อต่อการรักษาครั้งแรกสามารถเปลี่ยนไปใช้ TKI อื่นได้ แต่การรักษาที่ได้รับการอนุมัติจำนวนมากจะกำหนดเป้าหมายไปที่ไซต์ที่มีผลผูกพัน ATP เดียวกันบนไคเนส ABL1 ความคล้ายคลึงกันระหว่างวิธีการรักษาเหล่านี้หมายความว่าการกลายพันธุ์ในภูมิภาคหนึ่งของไคเนสสามารถทำให้ยาหลายตัวไม่ได้ผล โนวาร์ทิสพัฒนาแอสซิมินิบมากขึ้นโดยหวังว่าจะสามารถเติมเต็มช่องว่างในแนวทางการรักษาในปัจจุบันได้

Asciminib เป็นตัวยับยั้ง allosteric ที่จับกับไซต์ myristoyl ของโปรตีน BCR-ABL1 BCR-ABL เป็นยีนฟิวชันที่เกิดจาก oncogene c-ABL บนโครโมโซมของมนุษย์ 9 และบริเวณกระจุกของจุดพักบนโครโมโซม 22 การสร้าง BCR-ABL จะยังคงกระตุ้นไทโรซีนไคเนสที่สอดคล้องกันและทำให้เกิดการเพิ่มจำนวนเซลล์ที่ผิดปกติซึ่งก็คือ เป้าหมายสำคัญในการรักษา CML อย่างไรก็ตามเนื่องจากยาอิมาตินิบ (imatinib) โมเลกุลขนาดเล็กตัวแรกที่กำหนดเป้าหมาย BCR-ABL ได้เปิดตัวในปี 2544 พบว่ามีการกลายพันธุ์มากกว่าหนึ่งโหลเช่น T315I ในเป้าหมายและมีการดื้อยา สารยับยั้งรุ่นที่สอง dasatinib และ nilotinib มีประสิทธิภาพที่ดีขึ้นและมีประสิทธิผลในการต่อต้านการกลายพันธุ์ส่วนใหญ่ แต่ก็ยังไม่ได้ผลต่อการกลายพันธุ์ของ T315I bosutinib ตัวยับยั้ง BCR-ABL รุ่นใหม่ยังใช้ไม่ได้ผลกับการกลายพันธุ์ของ T315I และจะทำให้เกิดการกลายพันธุ์ใหม่

Asciminib แตกต่างจากสารยับยั้งไคเนส ABL1 ที่ได้รับการอนุมัติในปัจจุบันเนื่องจากไม่ได้จับกับไซต์ที่มีผลผูกพัน ATP ของไคเนส แต่ทำหน้าที่เป็นตัวยับยั้งอัลโลสเตอริกโดยผูกไว้กับกระเป๋าเปล่าที่ไซต์ในโดเมนไคเนส โดยปกติกระเป๋าจะถูกครอบครองโดย N-terminus ที่มี myristoylated ของ ABL1 (ดูรูปด้านล่าง) โดยการจับกับไซต์ myristoyl ยาสามารถเลียนแบบผลของ myristate และฟื้นฟูการยับยั้งการทำงานของไคเนสได้ เนื่องจากรูปแบบที่ไม่เหมือนใครของกระเป๋า myristoyl แอสซิมินิบจึงมีความสามารถในการคัดเลือกสูงสำหรับ ABL1 เท่านั้น (และน่าจะเป็น ABL2 ไคเนส) และกำหนดเป้าหมายทั้ง BCR-ABL1 ที่เป็นธรรมชาติและกลายพันธุ์รวมถึงการกลายพันธุ์ T315I

การศึกษาก่อนหน้านี้แสดงให้เห็นว่า asciminib สามารถใช้งานได้ในผู้ป่วย CML ที่เคยดื้อต่อ TKIs หรือมีผลข้างเคียงที่ยอมรับไม่ได้และได้รับการรักษาเป็นจำนวนมาก (รวมถึงผู้ป่วยที่ล้มเหลวในการรักษาด้วย ponatinib และมีการกลายพันธุ์ของ T315I) นอกจากนี้แอสซิมินิบร่วมกับอิมาตินิบได้แสดงให้เห็นถึงประสิทธิภาพเบื้องต้นที่มีแนวโน้มในผู้ป่วย CML ที่เคยได้รับการรักษาด้วย TKI ตั้งแต่สองครั้งขึ้นไปและมีอาการดื้อยาหรือแพ้ง่ายและมีความปลอดภัยและความทนทานที่ดี

ในช่วงครึ่งแรกของปีนี้ Novartis Tasigna มียอดขายเกือบ 1 พันล้านดอลลาร์และ Gleevec มีรายได้ 617 ล้านดอลลาร์ ไฟเซอร์โบซูลิฟยังทำยอดขายได้ถึง 213 ล้านดอลลาร์ในช่วงครึ่งแรกของปีนี้เพิ่มขึ้น 20% จากช่วงเวลาเดียวกันในปี 2019 ข้อมูลเหล่านี้แสดงให้เห็นว่าความต้องการของตลาดสำหรับ CML ยังไม่เป็นไปตามที่คาดการณ์ไว้ ขณะนี้ Asciminib อยู่ระหว่างการทดลองทางคลินิกหลายครั้งโดยหวังว่าจะช่วยให้ผู้ป่วยได้รับการบำบัดแบบหลายสายใน CML หากโนวาร์ทิสสามารถเปิดตัวยาเป็นตัวเลือกการรักษาขั้นแรกที่เป็นประโยชน์โอกาสทางธุรกิจจะเพิ่มขึ้นอย่างมาก