บริสตอลไมเออร์ Squibb JAK2 ยับยั้ง Inrebic ได้รับการอนุมัติโดยสหภาพยุโรป

เมื่อเร็ว ๆ นี้ Bristol-Myers Squibb (BMS) ได้ประกาศว่าคณะกรรมาธิการยุโรป (EC) ได้อนุมัติการตลาดเต็มรูปแบบสําหรับ Inrebic (fedratinib) ซึ่งเป็นตัวยับยั้ง JAK2 ที่คัดเลือกอย่างสูงสําหรับ myelofibrosis หลักและ polycythemia vera Post-myelofibrosis, ลิ่มเลือดอุดตันหลัก, ผู้ป่วยผู้ใหญ่ที่มี myelofibrosis, การรักษา splenomegaly ที่เกี่ยวข้องกับโรค (การขยายตัวของม้าม) หรืออาการรวมถึงผู้ป่วยที่ยังไม่ได้รับสารยับยั้ง JAK (ผู้ป่วย JAK inhibitor-naïve) และผู้ป่วยที่ได้รับการรักษาด้วย ruxolitinib (Jakavi / Jakafi, ruxotinib, Novartis / Incyte ช่องปาก JAK1 / JAK2 ยับยั้ง) (ผู้ป่วยที่ได้รับการรักษาด้วยสารยับยั้ง JAK

เป็นมูลค่าการกล่าวขานว่า Inrebic เป็นการรักษาใหม่ครั้งแรกสําหรับ myelofibrosis ในยุโรปในช่วง 10 ปีที่ผ่านมาและมันจะเป็นเส้นใยไขกระดูกตัวแรกที่ล้มเหลวในการรักษา ruxolitinib ไม่ทนต่อ ruxolitinib หรือได้รับการรักษาครั้งแรกด้วยสารยับยั้ง JAK การรักษาด้วยช่องปากวันละครั้งซึ่งช่วยลดปริมาณของม้ามและภาระของอาการในผู้ป่วยที่มีสัณฐานวิทยา ในช่วงสิบปีที่ผ่านมา ruxolitinib ไม่ได้ใช้ในการรักษาผู้ป่วยที่มี myelofibrosis ขั้นสูง โรคไขกระดูกที่หายากนี้มีลักษณะความอ่อนแอและ splenomegaly

Inrebic ถูกซื้อกิจการโดย Bristol-Myers Squibb มูลค่า 74 พันล้านเหรียญสหรัฐในการเข้าซื้อกิจการของ Xinji ในเดือนสิงหาคม 2019 Inrebic ได้รับการอนุมัติจาก US FDA สําหรับใช้ในระดับกลางที่มีความเสี่ยง 2 และมีความเสี่ยงสูง (ระดับกลาง 2 / มีความเสี่ยงสูง) หลักหรือรอง (หลัง polycythemia หรือหลังการผ่าตัดลิ่มเลือดอุดตันที่จําเป็น) การรักษาไขกระดูกของผู้ป่วยผู้ใหญ่ที่มีพังผืด Inrebic ได้รับการอนุมัติผ่านกระบวนการตรวจสอบลําดับความสําคัญของ FDA และก่อนหน้านี้ได้รับการแต่งตั้งยากําพร้า. นอกจากนี้ Inrebic ยังได้รับการอนุมัติจากแคนาดา

Myelofibrosis เป็นโรคไขกระดูกร้ายแรงที่ทําลายการผลิตเซลล์เม็ดเลือดปกติของร่างกาย การอนุมัตินี้ทําให้ Inrebic เป็นยาใหม่ตัวแรกสําหรับ myelofibrosis ที่ได้รับการอนุมัติจาก US FDA ในทศวรรษที่ผ่านมาและจะช่วยให้ผู้ป่วยมีตัวเลือกการรักษาช่องปากใหม่วันละครั้ง ใน 2011, Novartis/Incyte ของ JAK1/JAK2 ยับยั้ง Jakafi (ruxolitinib) ได้รับการอนุมัติจาก FDA และกลายเป็นยาตัวแรกในการรักษา myelofibrosis, ซึ่งถูกนํามารับประทานวันละสองครั้ง.

ควรระบุว่าข้อมูลใบสั่งยาผลิตภัณฑ์ของ Inrebic มาพร้อมกับคําเตือนกล่องดําซึ่งบ่งบอกถึงความเสี่ยงของโรคไข้สมองอักเสบที่ร้ายแรงและร้ายแรง (ความเสียหายของสมองหรือความผิดปกติ) รวมถึง Wernicke ในการศึกษาทางคลินิก 1.3% (n = 8/608) ของผู้ป่วยที่ได้รับการรักษาแบบ Inrebic พัฒนาโรคไข้สมองอักเสบอย่างรุนแรงซึ่ง 0.16% (n = 1/608) เสียชีวิต โรคไข้สมองอักเสบของ Wernicke เป็นภาวะฉุกเฉินทางระบบประสาทที่เกิดจากการขาดไทอามีน (วิตามินบี 1) ผู้ป่วยทุกคนควรได้รับการทดสอบระดับไทอามีนก่อนที่จะเริ่มการรักษา Inrebic และเป็นระยะในระหว่างการรักษา. ผู้ป่วยที่มีการขาดไทอามีนไม่สามารถเริ่มต้นการรักษา; ควรเสริมไทอามีนก่อนการรักษา หากสงสัยว่า encephalopathy การบําบัดแบบ Inrebic ควรหยุดทันทีและควรเริ่มต้น thiamine ทางพ่อแม่ ตรวจสอบจนกว่าอาการจะหายไปหรือปรับปรุงและระดับไทอามีนทําให้เป็นปกติ

การอนุมัตินี้ขึ้นอยู่กับผลการศึกษาของจาการ์ตาและการศึกษาจาการ์ตา2 ผู้สืบสวนของการศึกษาทั้งสองนี้, ดร. แคลร์แฮร์ริสัน, MD, ศาสตราจารย์ด้านโลหิตวิทยาที่กายและเซนต์โทมัสความไว้วางใจสุขภาพแห่งชาติในลอนดอน, กล่าวว่า: "Myelofibrosis เป็นโรคไขกระดูกร้ายแรงที่มักจะ debilitates คน. มีระบบการรักษาที่ได้รับการอนุมัติเพียงระบบเดียว ข้อมูลทางคลินิกแสดงให้เห็นว่าการรักษา Inrebic ส่งผลให้ปริมาณม้ามและอาการในผู้ป่วยที่ได้รับการรักษา ruxolitinib ลดลงอย่างมีนัยสําคัญทางคลินิกและมีความคืบหน้าหรือยังไม่ได้รับการรักษาด้วยสารยับยั้ง JAK ในสหภาพยุโรปประมาณทุก ๆ 10 ปีต่อปีหนึ่งใน 10,000 คนได้รับการวินิจฉัยว่าเป็น myelofibrosis และการอนุมัติในวันนี้ให้ทางเลือกใหม่ที่สําคัญสําหรับผู้ป่วยที่ยังคงต้องการการรักษาใหม่อย่างเร่งด่วน"

โครงการพัฒนาของ Inrebic ประกอบด้วยการศึกษาหลายเรื่อง (รวมถึงการศึกษาทางคลินิกระยะที่ 3 จาการ์ตาและการศึกษาทางคลินิกระยะที่สอง JAKARTA2) ผู้ป่วยทั้งหมด 608 คนได้รับการรักษาอย่างน้อยหนึ่งครั้ง (ช่วงปริมาณ: 30 มก. ถึง 800 มก.) ซึ่งผู้ป่วย myelofibrosis 459 รายรวมถึงผู้ป่วย 97 รายที่เคยได้รับการรักษา Jakafi

การอนุมัติของสหภาพยุโรปขึ้นอยู่กับผลการศึกษาของจาการ์ตาและจาการ์ตา2 จาการ์ตาเป็นการศึกษาแบบสุ่ม, ควบคุมด้วยยาหลอกใน 289 ผู้ป่วยที่มี myelofibrosis หลักหรือรองที่ไม่เคยได้รับการรักษาด้วยสารยับยั้ง JAK. มันประเมินสองปริมาณ (400 มก. และ 500 มก.) ของ Inrebic กับประสิทธิภาพและความปลอดภัยของยาหลอก. ผลการวิจัยพบว่าหลังจากสิ้นสุดรอบที่หกของการรักษา, 37% (n = 35/96) ผู้ป่วยในกลุ่มยา Inrebic 400 มก. มีการลดลงของ ≥35% ในปริมาณม้ามเมื่อเทียบกับพื้นฐาน, และ 40% (n= 36/89) ผู้ป่วยมีอาการโดยรวมของ myelofibrosis คะแนนดีขึ้น ≥50% จากพื้นฐานและกลุ่มยาหลอกคือ 1% (n = 1/96) และ 9% (n = 7/81) และข้อมูลแตกต่างกันอย่างมีนัยสําคัญทางสถิติ (ทั้ง p<>

จาการ์ตา2 เป็นการศึกษาแขนเดียว, เปิดฉลากดําเนินการใน 97 ผู้ป่วยที่มี myelofibrosis หลักหรือรองที่ได้รับการรักษาก่อนหน้านี้กับ Jakafi เพื่อประเมินประสิทธิภาพและความปลอดภัยของ Inrebic (ปริมาณเริ่มต้น 400 มก.). ผลการวิจัยพบว่าการรักษาแบบ Inrebic แสดงอัตราการตอบสนองที่สําคัญทางคลินิก ในผู้ป่วยที่มีความตั้งใจที่จะรักษา (ITT, n = 97) 31% ของผู้ป่วยมีการลดปริมาณม้าม ≥35% หลังจากรอบที่หกของการรักษา จากผู้ป่วย 97 คน 79 คน (81%) ตรงตามเกณฑ์ความต้านทานหรือการแพ้ Jakafi ที่แคบลง ใน cohort นี้สัดส่วนของผู้ป่วยที่มีการลดปริมาณม้าม ≥35% ในตอนท้ายของรอบที่ 6 คือ 30% (95% CI: 21, 42) ซึ่งสอดคล้องกับอัตราการตอบสนองที่สังเกตได้ในประชากร ITT นอกจากนี้ในประชากร ITT (95%CI: 18, 37) และผู้ป่วยที่รวมอยู่ในการวิเคราะห์เกณฑ์การตีบ (95% CI: 17, 39) สัดส่วนของผู้ป่วยที่มีอัตราการให้อภัยอาการ ≥ 50% คือ 27%

โครงสร้างโมเลกุลของ fedratinib (ที่มาภาพ: วิกิพีเดีย)

ส่วนผสมยาที่ใช้งานของ Inrebic คือ fedratinib ซึ่งเป็นสารยับยั้งไคนาสในช่องปากที่ใช้งานกับไคเนสที่เกี่ยวข้องกับเดือนมกราคมที่เปิดใช้งานและการกลายพันธุ์ 2 (JAK2) และ Tyrosine kinase 3 (FLT3) ที่เปิดใช้งาน FMS fedratinib เป็นสารยับยั้งการเลือกของ JAK2. เมื่อเทียบกับสมาชิกในครอบครัว JAK1, JAK3 และ TYK2, มันมีผลยับยั้งที่สูงขึ้นใน JAK2. การเปิดใช้งานที่ผิดปกติของ JAK2 เกี่ยวข้องกับเนื้องอก myeloproliferative (MPN), รวมทั้ง myelofibrosis และ polycythemia vera.

ในรูปแบบเซลล์ที่แสดงการกลายพันธุ์เพื่อเปิดใช้งาน JAK2 หรือ FLT3 fedratinib สามารถลดการเรืองแสงของตัวแปลงสัญญาณสัญญาณและตัวกระตุ้นการถอดความ (STAT3/5) ยับยั้งการแพร่กระจายของเซลล์และก่อให้เกิดการตายของเซลล์ apoptotic ในรูปแบบเมาส์ของโรค myeloproliferative ที่ขับเคลื่อนด้วย JAK2V617F fedratinib บล็อกฟอสฟอรัสของ STAT3/5 การอยู่รอดที่ดีขึ้นและอาการที่เกี่ยวข้องกับโรคที่ดีขึ้นรวมถึง leukopenia, hematocrit, splenomegaly และ fibrosis