eprenetapopt +venetoclax + Azacitidine ในการรักษาโรคมะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดเฉียบพลันชนิดกลายพันธุ์ TP53 (AML): อัตราการให้อภัยที่สมบูรณ์ 37%!

เมื่อเร็ว ๆ นี้ Aprea Therapeutics ประกาศว่าการทดลองทางคลินิกระยะที่ 1/2 ประเมิน eprenetapopt (APR-246) รวมกับเวเนโตคแล็กซ์และ azacitidine สําหรับการรักษาบรรทัดแรกของ TP53 กลายเร้าผู้ป่วยมะเร็งเม็ดเลือดขาวเฉียบพลัน myeloid (AML) ถึงปลายทางหลักที่ระบุไว้ล่วงหน้าของอัตราการตอบสนองที่สมบูรณ์ (CRR) .

eprenetapopt เป็นยาโมเลกุลขนาดเล็กที่ได้รับการพิสูจน์แล้วว่าฟื้นฟูโปรตีน p53 ที่กลายพันธุ์และไม่ได้ใช้งานให้สอดคล้องและการทํางานของ p53 ชนิดป่าเปิดใช้งานอีกครั้งและก่อให้เกิดการตายของเซลล์ที่ตั้งโปรแกรมไว้ในเซลล์มะเร็งของมนุษย์

ในผู้ป่วย 30 รายที่สามารถประเมินประสิทธิภาพได้ในขณะที่วิเคราะห์ข้อมูล CRR คือ 37% และอัตราการตอบสนองที่ครอบคลุม (CR / CRi) ของการให้อภัยที่สมบูรณ์ (CRi) ที่มี CR + การกู้คืนโลหิตไม่สมบูรณ์คือ 53% การทดลองมาถึงจุดสิ้นสุดประสิทธิภาพหลักของ CRR ซึ่งขึ้นอยู่กับการออกแบบสองขั้นตอนของไซมอน ณ เวลาของการสกัดกั้นข้อมูลยังคงมีผู้ป่วย 11 คนที่ยังคงได้รับการรักษาและติดตามความปลอดภัยและประสิทธิผลต่อไป

บริษัทมีแผนที่จะหารือเกี่ยวกับชุดข้อมูลกับสํานักงานคณะกรรมการอาหารและยาของสหรัฐอเมริกา (FDA) ในช่วงครึ่งหลังของปี 2021 และคาดว่าจะเผยแพร่ข้อมูลการทดลองในการประชุมทางวิทยาศาสตร์หรือการแพทย์ในอนาคต

Eyal Attar, MD, หัวหน้าเจ้าหน้าที่การแพทย์ของ Aprea Therapeutics กล่าวว่า" เราพอใจมากกับผลลัพธ์ของการบําบัดแบบผสมผสานของ prerenetapot, venetoclax และ azacitidine ในประชากร AML กลายพันธุ์ TP53 ที่รักษายากมากนี้ นี่เป็นความต้องการทางการแพทย์ที่ร้ายแรง ประชากรผู้ป่วยที่พึงพอใจ หลังจากที่ FDA เพิ่งได้รับการกําหนด Fast Track (FTD) และการกําหนดยากําพร้า (ODD) ข้อมูลเหล่านี้แสดงให้เห็นถึงศักยภาพของ eprenetapopt ในการรักษามะเร็ง myeloid"

โครงสร้างโมเลกุล APR-426

มะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดเฉียบพลัน myeloid (AML) เป็นมะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดที่พบมากที่สุดและมีอุบัติการณ์สูงสุดในคนอายุ 60 ปีขึ้นไป โรคนี้มีลักษณะการแพร่กระจายของเซลล์เม็ดเลือดขาวที่ผิดปกติและยังไม่บรรลุนิติภาวะซึ่งทําให้การผลิตเซลล์เม็ดเลือดปกติลดลง AML อาจเป็นสิ่งใหม่อาจเป็นรองการลุกลามของโรคระบบเลือดอื่น ๆ หรืออาจเกิดจากมะเร็งก่อนหน้านี้ที่แตกต่างกันซึ่งได้รับการรักษาด้วยเคมีบําบัดหรือรังสีรักษา การพยากรณ์โรคของ AML รองแย่กว่า AML ใหม่ การกลายพันธุ์ TP53 เกี่ยวข้องกับการพยากรณ์โรคโดยรวมที่ไม่ดี ประมาณ 20% ของผู้ป่วย AML ที่ได้รับการวินิจฉัยใหม่มากกว่า 30% ของผู้ป่วย AML ที่เกี่ยวข้องกับการรักษาและ 70-80% ของผู้ป่วยที่มี karyotypes ที่ซับซ้อนมีการกลายพันธุ์ TP53

ยีนยับยั้งเนื้องอก p53 เป็นยีนกลายพันธุ์ที่พบมากที่สุดในเนื้องอกของมนุษย์คิดเป็นประมาณ 50% ของเนื้องอกของมนุษย์ การกลายพันธุ์เหล่านี้มักจะเกี่ยวข้องกับความต้านทานต่อยาต้านมะเร็งและการอยู่รอดโดยรวมที่ไม่ดีและเป็นตัวแทนของความต้องการทางการแพทย์ที่สําคัญในการรักษาโรคมะเร็ง

eprenetapopt (APR-246) เป็นโมเลกุลขนาดเล็กที่สามารถฟื้นฟูกิจกรรมของ p53 กลายไม้และก่อให้เกิด apoptosis eprenetapopt เป็น prodrug ที่สามารถแปลงเป็นสารประกอบที่ใช้งานเมทิลีน quinuclidinone (MQ) ซึ่งเป็นตัวรับไมเคิลที่ผูกกับ p53 กลายพันธุ์ผ่าน cysteine และเรียกคืนความสอดคล้องชนิดป่าและการทํางานของ p53 eprenetapopt ได้รับการแสดงเพื่อเปิดใช้งานโปรตีน p53 กลายพันธุ์และไม่ได้ใช้งานจึงทําให้เกิดการเสียชีวิตของเซลล์มะเร็งของมนุษย์

กลไกการออกฤทธิ์ eprenetapopt

eprenetapopt ได้สังเกตเห็นกิจกรรมต้านเนื้องอก preclinical ในความหลากหลายของมะเร็งที่เป็นของแข็งและมะเร็งเลือด, รวมทั้งกลุ่มอาการ myelodysplastic (MDS), มะเร็งเม็ดเลือดขาวเฉียบพลันไมเลียลอยด์ (AML) และมะเร็งรังไข่. นอกจากนี้ eprenetapopt ยังได้รับการปฏิบัติว่ามีฤทธิ์เสริมฤทธิ์กันอย่างมากกับยาต้านมะเร็งแบบดั้งเดิม (เช่นเคมีบําบัด) รวมถึงยาต้านมะเร็งที่ใช้กลไกใหม่และสารยับยั้งจุดตรวจภูมิคุ้มกัน

นอกเหนือจากการทดลอง preclinical แล้วโครงการทางคลินิกระยะที่ 1/2 ได้เสร็จสิ้นลงแล้วซึ่งยืนยันว่า eprenetapopt มีความปลอดภัยทางชีวภาพและการตอบสนองทางคลินิกที่ดีในมะเร็งทางโลหิตวิทยาและเนื้องอกที่เป็นของแข็งที่มีการกลายพันธุ์ของยีน TP53 การทดลองทางคลินิกระยะที่ 3 ที่สําคัญของ eprenetapopt รวมกับ AZA สําหรับการรักษา MDS กลายไม้ TP53 บรรทัดแรกเสร็จสมบูรณ์ แต่ปลายทางสถิติหลักของอัตราการให้อภัยที่สมบูรณ์ยังไม่ถึง ปัจจุบัน, การทดลองทางคลินิกอื่น ๆ ของ eprenetapopt สําหรับการรักษามะเร็งทางโลหิตวิทยาและเนื้องอกที่เป็นของแข็งกําลังดําเนินการ.

ในสหรัฐอเมริกา FDA ได้ให้การกําหนดยาที่ก้าวหน้า eprenetapopt (BTD), การกําหนดยากําพร้า (ODD) และการกําหนดการติดตามอย่างรวดเร็ว (FTD) สําหรับการรักษา MDS นอกจากนี้ FDA ยังให้ eprenetapopt ODD และ FTD สําหรับการรักษา AML ในยุโรป, สํานักงานยายุโรป (EMA) ยังได้ให้ eprenetapopt กําหนดยากําพร้าสําหรับการรักษา MDS และ AML.

นอกจาก eprenetapopt แล้ว Aprea ยังมียา APR-548 ซึ่งเป็นเครื่องกระตุ้น p53 โมเลกุลขนาดเล็กรุ่นใหม่ซึ่งแสดงให้เห็นถึงการดูดซึมในช่องปากสูงในสายเซลล์มะเร็งกลายกลายื้อื้อ TP53 และเพิ่มประสิทธิภาพเมื่อเทียบกับ eprenetapopt มันมีประสิทธิภาพและแสดงให้เห็นถึงการยับยั้งการเจริญเติบโตของเนื้องอกใน vivo หลังจากการบริหารช่องปากกับหนูที่มีเนื้องอก