องค์ประกอบสำคัญสี่ประการและแนวโน้มการพัฒนาของการพัฒนายา ADC

เทคโนโลยี ADCs (antibody-drugconjugates) คือการเชื่อมโยงโมโนโคลนอลแอนติบอดีและโมเลกุลของยาเข้าด้วยกันผ่านตัวเชื่อมโยงใช้เป้าหมายเฉพาะของแอนติบอดี้เพื่อขนส่งโมเลกุลยาไปยังเนื้อเยื่อเป้าหมายลดผลข้างเคียงที่เป็นพิษของระบบยา ของการบำบัดด้วยแอนติบอดี [1] หลังจากที่ ADC ไหลเวียนในเลือดจับกับแอนติเจนเป้าหมายมันจะถูกทำให้เป็นศูนย์กลางโดย endocytosis ที่ใช้ clathrin เป็นสื่อกลาง คอมเพล็กซ์ที่ถูกทำให้เป็นภายในนั้นเข้าสู่ทางเดินของ endosome-lysosome และในกรณีส่วนใหญ่จะถูกส่งไปยัง endosomes แรกก่อนแล้วจึงไปที่ lysosome สภาพแวดล้อมที่เป็นกรดและเอนไซม์โปรตีนทำให้เกิดการสลายตัวของ lysosomes ที่มี ADCs จึงปล่อยยาพิษในไซโตพลาสซึม ยาพิษที่ปล่อยออกมานั้นจะไหลออกสู่ไซโตพลาสซึมและเหนี่ยวนำให้เกิดการตายของเซลล์ผ่านการใส่ DNA หรือยับยั้งการสังเคราะห์ microtubule ดังนั้นเป้าหมายที่ถูกต้องแอนติบอดีตัวเชื่อมโยงและส่วนของข้อมูลพิษได้กลายเป็นปัจจัยสำคัญสี่ประการที่ส่งผลต่อยา ADCs

1. องค์ประกอบหลักสี่ประการของยาเสพติด ADC

1.1 การเลือกเป้าหมายที่ถูกต้อง

การพัฒนา ADC ที่ประสบความสำเร็จขึ้นอยู่กับการจับแอนติบอดีจำเพาะต่อแอนติเจนเป้าหมาย เป้าหมาย ADC ในอุดมคติคือการแสดงออกสูงบนพื้นผิวของเซลล์มะเร็ง, การแสดงออกที่ต่ำหรือไม่มีการแสดงออกในเนื้อเยื่อปกติหรืออย่างน้อยก็ จำกัด เฉพาะเนื้อเยื่อเช่น CD138, 5T4, mesothelin, มะเร็งเม็ดเลือดขาวและ CD37 เป้าหมายที่แสดงออกในเนื้อเยื่อปกติจะได้รับยา ADC ซึ่งไม่เพียง แต่นำไปสู่ ​​GG quot;&นอกเป้าหมาย ความเป็นพิษ แต่ยังช่วยลดปริมาณ ADC ที่เสริมด้วยเนื้อเยื่อมะเร็งและลดหน้าต่างการรักษาด้วยยา ADC

กิจกรรม ADC ที่มีประสิทธิภาพเกี่ยวข้องกับจำนวนแอนติเจนบนพื้นผิวของเซลล์ การศึกษาแสดงให้เห็นว่าเพื่อให้บรรลุกิจกรรม ADC ที่มีประสิทธิภาพอย่างน้อย 104 แอนติเจนที่จำเป็นบนพื้นผิวของเซลล์เพื่อให้แน่ใจว่ายาพิษของเซลล์พิษร้ายแรงส่งเข้าเซลล์ เนื่องจากจำนวนแอนติเจนที่ จำกัด บนพื้นผิวของเซลล์มะเร็ง (จำนวนแอนติเจนเฉลี่ยต่อผิวเซลล์อยู่ที่ประมาณ 5,000 ถึง 106) และส่วนใหญ่ยาทางคลินิกระยะ ADC มี DAR เฉลี่ย 3.5 ถึง 4 ดังนั้นยา ADC จะถูกส่งไปยัง เซลล์เนื้องอก น้อยมาก. นี่ถือเป็นหนึ่งในเหตุผลหลักสำหรับความล้มเหลวทางคลินิกของ ADC รวมกับยาพิษแบบดั้งเดิมเช่น methotrexate, paclitaxel และยาปฏิชีวนะ anthracycline

นอกจากความจำเพาะและการแสดงออกที่เพียงพอแล้วแอนติเจนเป้าหมายที่ดีที่สุดควรทำให้เกิดการปรับภายใน ADC อย่างมีประสิทธิภาพ การจับแอนติบอดีกับแอนติเจนพื้นผิวของเซลล์เป้าหมายสามารถกระตุ้นเส้นทางการทำให้เป็นเซลล์ภายในของแอนติบอดี - แอนติเจนที่ซับซ้อนเข้าไปในเซลล์จึงบรรลุการส่งมอบยาภายในเซลล์

ในปัจจุบันแอนติเจนที่สร้างความแตกต่างของเม็ดโลหิตขาวเป็นเป้าหมายแรกของ ADC ที่ใช้กันอย่างแพร่หลาย ปัจจุบันยาเสพติด ADC จำนวน 20 ตัวในขั้นตอนการพัฒนาทางคลินิกมี 10 เป้าหมาย (CD33, CD30, CD79b, CD22, CD19, CD56, CD138, CD74) บนพื้นผิวของเม็ดเลือดขาวแอนติเจน ยา ADC จำนวนมากมีเป้าหมายที่แอนติเจนของเม็ดเลือดขาวในระดับสูงเนื่องจากแอนติเจนเหล่านี้แสดงออกอย่างสูงในเนื้อเยื่อเนื้องอกไม่แสดงในเนื้อเยื่อเม็ดเลือดปกติหรือแสดงในระดับที่ต่ำมาก

นอกจากนี้ยังพบว่าโมเลกุลของตัวรับที่ผิวของเนื้องอกที่เป็นของแข็งบางตัวนั้นค่อยๆถูกกำหนดให้เป็นเป้าหมาย ADC ทางคลินิกที่เหมาะสมเช่น PSMA เกี่ยวกับมะเร็งต่อมลูกหมาก, ตัวรับปัจจัยการเจริญเติบโตของผิวหนัง EGFR และ nectin Kadcyla ได้รับการอนุมัติจาก FDA ในปี 2013 โดยมีเป้าหมายเป็น HER2 ในปีพ. ศ. 2562 Padcev ได้รับการรับรองจาก FDA โดยมีเป้าหมายของ NECTIN4 เป็นเป้าหมายของยา ADC ตัวที่สองที่ได้รับการรับรองสำหรับการรักษาเนื้องอกที่เป็นของแข็ง

1.2 การเลือกแอนติบอดี

ความจำเพาะสูงของโมเลกุลแอนติบอดีเป็นความต้องการขั้นพื้นฐานเพื่อให้บรรลุประสิทธิภาพของยาเสพติด ADC เพื่อที่จะมุ่งเน้นสารพิษต่อเซลล์ที่เว็บไซต์ของเนื้องอก นอกเหนือจากการหลีกเลี่ยงความเป็นพิษต่อเซลล์ที่มีสุขภาพดีแอนติบอดี้ที่ขาดความจำเพาะของเนื้องอกอาจถูกกำจัดโดยระบบไหลเวียนโลหิตทำให้ยาเสพติด ADC เป็น"&ทำให้หมดสิ้นลง; ก่อนถึงเนื้อเยื่อเนื้องอก ด้วยเหตุนี้ยาพิษมักจะติดกับส่วน Fc หรือพื้นที่คงที่ของ mAb เพื่อป้องกันการตรวจจับและการจับของแอนติเจน

เนื่องจากโมเลกุลของแอนติบอดี 150kDa เหล่านี้ไม่เพียง แต่มีแหล่งธรรมชาติหลายแห่งสำหรับการผัน แต่ยังสามารถปรับเปลี่ยนได้สำหรับไซต์ปฏิกิริยาอื่น ๆ ดังนั้นแอนติบอดี ADC ทั้งหมดจึงเป็นโมเลกุล IgG ข้อได้เปรียบของโมเลกุล IgG คือความสัมพันธ์ที่ใกล้ชิดกับแอนติเจนเป้าหมายและเลือดครึ่งชีวิตที่ยาวขึ้นซึ่งนำไปสู่การสะสมเพิ่มขึ้นที่บริเวณเนื้องอก เมื่อเทียบกับโมเลกุล IgG อื่น ๆ IgG1 และ IgG3 มีความเป็นพิษต่อเซลล์ขึ้นกับแอนติบอดี (ADCC) และแอนติบอดีที่ขึ้นกับส่วนประกอบ (CDC) แต่เนื่องจาก IgG3 มีครึ่งชีวิตที่สั้นกว่าจึงไม่ใช่ตัวเลือกที่เหมาะสำหรับยา ADC นอกจากนี้เมื่อเทียบกับ IgG2 และ IgG4 บานพับที่เกิดจาก IgG1 ในเซลล์นั้นง่ายต่อการลดดังนั้นจึงเป็นเรื่องยากที่จะผลิตยาเสพติด ADC จากการผลิตซีสเตอีน ดังนั้นเนื่องจาก IgG1 นั้นค่อนข้างแข็งแกร่ง ADCC และ CDC ครึ่งชีวิตที่ยาวนานและการผลิตที่ง่ายยา ADC ส่วนใหญ่จึงถูกสร้างขึ้นโดยใช้ IgG1 scaffolds [3]

ภูมิคุ้มกันของ ADC เป็นหนึ่งในปัจจัยหลักของการไหลเวียนครึ่งชีวิต ADCs ก่อนหน้านี้ใช้โมโนโคลนอลแอนติบอดีเพื่อทำให้เกิดการตอบสนองของภูมิคุ้มกันที่แข็งแกร่งและรุนแรง (HAMA) ในร่างกายมนุษย์ ปัจจุบัน ADC ส่วนใหญ่ใช้แอนติบอดี humanized หรือแอนติบอดี humanized อย่างเต็มที่

โดยทั่วไป mAb ในอุดมคติสำหรับสถาปัตยกรรม ADC ควรเป็นโมเลกุล IgG1 ที่ทำให้เป็นมนุษย์หรือเป็นมนุษย์อย่างสมบูรณ์ที่สามารถเลือกจับกับเซลล์มะเร็งได้โดยไม่ต้องทำปฏิกิริยาข้ามกับเซลล์ที่มีสุขภาพดี นอกจากนี้การแบ่งส่วนภายในของ ADC อาจเป็นปัจจัยสำคัญมากกว่าปัจจัยสมบูรณ์สำหรับการรักษาที่ประสบความสำเร็จ

1.3 การเลือกโมเลกุลสารพิษ (บรรจุ)

โมเลกุลของสารพิษเป็นปัจจัยสำคัญในความสำเร็จของการพัฒนายา ADC แอนติบอดีที่ถูกฉีดเข้าสู่ร่างกายจะมีเพียงส่วนเล็ก ๆ เท่านั้นที่สะสมอยู่ในเนื้อเยื่อเนื้องอกที่เป็นของแข็งดังนั้นสิ่งแรกคือการมีโมเลกุลของสารพิษใต้ผิวหนังนาโน (IC50 ค่า 0.01-0.1nM) น้ำหนักบรรทุกที่เหมาะสม นอกจากนี้โมเลกุลที่เป็นพิษจะต้องมีกลุ่มการทำงานที่เหมาะสมที่สามารถเชื่อมโยงกันได้มีความเป็นพิษต่อเซลล์อย่างรุนแรงมีความไม่ชอบน้ำและมีความเสถียรมากภายใต้สภาพร่างกาย

โมเลกุลที่เป็นพิษในปัจจุบันที่ใช้สำหรับการพัฒนายา ADC สามารถแบ่งออกเป็นสองประเภท: microtubule inhibitors และ DNA ทำลายตัวแทนและโมเลกุลขนาดเล็กอื่น ๆ เช่นα-amanitin (เลือก RNA polymerase II inhibitors) ยังอยู่ภายใต้การศึกษา [12] อดีตถูกนำเสนอโดย MMAE และ MMAF (IC50 ยาฟรี: 10-11-10-9M) ของพันธุศาสตร์ของ Seattle และ DM1 และ DM4 (IC50 ยาฟรี: 10-11-10-9M) ที่พัฒนาโดย ImmunoGen หลังถูกแสดงโดย Calichemicin, duocarmycins และ PBD ของ Spirogen (ยาฟรี IC50< 10-9m)="" สารพิษเหล่านี้มียาเสพติด="" adc="" ที่สอดคล้องกันที่จะสำรวจและพัฒนาในระยะทางคลินิก="" บริษัท="" หลายแห่งกำลังพัฒนาน้ำหนักบรรทุกของตนเองเช่น="" nerviano="" medical="" sciences,="" mersanatherapeutics="" และ="" บริษัท="" อื่น="">

1.4 การเลือก Linker

แม้ว่าจะเป็นสิ่งสำคัญในการเลือกแอนติบอดีและน้ำหนักบรรทุกตามประเภทของเซลล์มะเร็งในแง่ของเภสัชจลนศาสตร์เภสัชวิทยาและหน้าต่างการรักษาการเลือก linkers ที่เหมาะสมเพื่อ จำกัด แอนติบอดีและน้ำหนักบรรทุกเป็นกุญแจสำคัญในการสร้าง ADC ที่ประสบความสำเร็จ ตัวเชื่อมโยงที่เหมาะสมต้องปฏิบัติตามเงื่อนไขดังต่อไปนี้: (1) ตัวเชื่อมโยงจำเป็นต้องมีความเสถียรในระบบไหลเวียนโลหิตและสามารถปลดปล่อยน้ำหนักบรรทุกที่ใช้งานได้อย่างรวดเร็วเมื่ออยู่ในหรือใกล้กับเซลล์เนื้องอก ความไม่แน่นอนของลิงเกอร์จะนำไปสู่การปลดปล่อยน้ำหนักบรรทุกก่อนกำหนดส่งผลให้เนื้อเยื่อปกติ ความเสียหายของเซลล์ นอกจากนี้ยังมีการศึกษาทางคลินิกแสดงให้เห็นว่าความคงตัวของ ADC ของกำมะหยี่อัลคาลอยด์นั้นสัมพันธ์กับการเกิดอาการไม่พึงประสงค์ ดังนั้นสำหรับการรวมกันของแอนติบอดีเนื้อเยื่อเนื้องอกและน้ำหนักบรรทุกมันเป็นสิ่งสำคัญมากที่จะตรวจสอบ linker ที่มีความมั่นคงที่ดีที่สุด (2) เมื่อ ADC ถูกทำให้เป็นเนื้อเยื่อเนื้องอกเป้าหมายตัวเชื่อมโยงจะต้องมีความสามารถในการแยกออกอย่างรวดเร็วและปล่อยโมเลกุลที่เป็นพิษ (3) Hydrophobicity ยังเป็นคุณสมบัติสำคัญที่พิจารณาโดย linker กลุ่มเชื่อมโยงแบบ Hydrophobic และน้ำหนักบรรทุกที่ไม่เข้ากับน้ำมักจะส่งเสริมการรวมตัวของโมเลกุลขนาดเล็กของ ADC ซึ่งก่อให้เกิดภูมิคุ้มกันโรค

ตัวเชื่อมโยงปัจจุบันแบ่งออกเป็นสองประเภท: หนึ่งตัวเชื่อมโยงที่แยกได้ (ตัวเชื่อมกรด - กรด, ตัวเชื่อมโยงที่แยกได้ของน้ำย่อย, ตัวเชื่อมโยงซัลไฟด์) ซึ่งเป็นประเภทหลักของยาเสพติด ADC; ส่วนอีกอันคือตัวเชื่อมโยงที่ไม่สามารถแยกออกได้และความแตกต่างคือว่ามันจะอยู่ในมันจะสลายตัวภายในเซลล์

เครื่องมือเชื่อมโยงที่แยกได้ถูกออกแบบมาเพื่อใช้ประโยชน์จากความแตกต่างในสภาพแวดล้อมของระบบเลือดและเซลล์เนื้องอก ตัวอย่างเช่นตัวเชื่อมโยงที่ไวต่อกรดมักจะมีความเสถียรในเลือด แต่ไม่เสถียรในไลโซโซมที่มีค่า pH ต่ำและเสื่อมสภาพอย่างรวดเร็วปล่อยโมเลกุลพิษที่เป็นอิสระ (Mylotarg (gemtuzumab ozogamicin)) ในทำนองเดียวกันโปรตีเอสที่เชื่อมโยงกับโปรตีนที่ไวต่อโปรตีเอสมีความเสถียรในเลือด แต่ในไลโซโซมที่อุดมไปด้วยโปรตีเอส (รู้จักลำดับโปรตีนเฉพาะของพวกมัน) พวกมันถูกแยกออกอย่างรวดเร็วเพื่อปลดปล่อยโมเลกุลพิษออกฤทธิ์เช่นเดียวกับ Val-Cit cathepsins (Adcetris (brentuximab vedotin)) ตัวเชื่อมโยงเชื่อมโยงซัลไฟด์ที่ถูกออกแบบมานั้นใช้การแสดงออกระดับสูงของกลูตาไธโอนที่ลดลงภายในเซลล์และพันธะไดซัลไฟด์ที่ลดลงจะปลดปล่อยโมเลกุลพิษ (IMGN-901 (ต่อต้าน CD56-maytansine) ในเซลล์

ตัวเชื่อมโยงที่ไม่สามารถแยกออกได้นั้นประกอบไปด้วยพันธะที่มีความทนทานต่อการย่อยสลายของโปรตีเอสและมีความเสถียรในเลือด มันอาศัยส่วนประกอบของแอนติบอดี ADC ที่จะถูกย่อยสลายอย่างสมบูรณ์โดยไซโตพลาสซึมและโปรตีเอส lysosomal และในที่สุดก็ปล่อยน้ำหนักบรรทุกที่เชื่อมโยงกับกรดอะมิโนตกค้างที่ได้มาจากแอนติบอดีที่สลายตัวเพื่อฆ่าเซลล์มะเร็ง (เช่น ado-trastuzumab ในเวลาเดียวกันยาเสพติด ADC ที่ไม่สามารถแยกตัวเชื่อมโยงไม่สามารถปล่อยออกนอกเซลล์ได้และไม่สามารถฆ่าเซลล์มะเร็งใกล้เคียงด้วย" bystander effect"

แน่นอนว่าตัวเลือกประเภทลิงเกอร์เกี่ยวข้องกับการเลือกเป้าหมายอย่างใกล้ชิด ในบรรดายา ADC ที่มีตัวเชื่อมโยงที่แยกออกได้เป้าหมายคือแอนติเจนเซลล์ B (CD19, CD20, CD21, CD22, CD79B, CD180) ซึ่งพิสูจน์แล้วว่ามีประสิทธิภาพมากในร่างกาย ในทางตรงกันข้ามในยาเสพติด ADC ที่มี linkers ที่ไม่สามารถระบุได้เป้าหมายที่ได้รับการยืนยันว่ามีการหลั่งเข้าสู่ร่างกายในร่างกายและส่งไปยัง lysosomes อย่างรวดเร็ว ได้แก่ CD22 และ CD79b

มันเป็นเป้าหมายสูงสุดของ Linker เพื่อให้แน่ใจว่าการเปิดตัวของยาเสพติดฟรีในเซลล์มะเร็งและการควบคุมความเป็นพิษของยาก็มีความสำคัญเช่นกัน ในตอนท้ายการวิเคราะห์เป็นรายกรณีจำเป็นต้องมีการตัดสินใจว่าจะเลือกโมเลกุล linker, target, และพิษที่เหมาะสมเพื่อปรับสมดุลประสิทธิภาพและความเป็นพิษของยา ADC ได้อย่างไร

2. ประวัติความเป็นมาของการพัฒนายา ADC เห็นการเปลี่ยนแปลงขององค์ประกอบหลักทั้งสี่

การพัฒนายาด้านเนื้องอกสามารถสืบย้อนไปถึงกลางศตวรรษที่ยี่สิบ พบว่ามัสตาร์ดไนโตรเจนทำลายไขกระดูกและเนื้อเยื่อน้ำเหลืองโดยการแบ่งเซลล์มะเร็งอย่างรวดเร็ว ยาดังกล่าวรวมถึงกรดโฟลิกและ purine analogues (methotrexate และ 6-mercaptopurine), microtubule polymerization inhibitors / ก่อการ (vinca alkaloids และ taxanes) และ DNA destroyers (anthracyclines และไนโตรเจน) มัสตาร์ด) [2] ตั้งแต่ยารักษามะเร็งระยะแรกไม่เพียง แต่กำหนดเป้าหมายเซลล์มะเร็งเท่านั้น แต่ยังมีผลต่อการฆ่าเซลล์ที่แบ่งทั้งหมดในร่างกายซึ่งนำไปสู่ผลข้างเคียงที่รุนแรงในผู้ป่วยสิ่งนี้ จำกัด ปริมาณของยาและดัชนีการรักษาของยาอย่างมาก ปริมาณ / ขนาดยาที่มีประสิทธิภาพต่ำสุด) ต่ำมากหน้าต่างการรักษาแคบ ยา ADC อาจเปิดใช้งานการส่งมอบสารพิษที่เลือกไปยังเซลล์มะเร็งที่เฉพาะเจาะจง

2.1 ยา ADC รุ่นแรก

ในบรรดายาเสพติดรุ่นแรกของ ADC, ยาต้านมะเร็งเช่น mitomycin C, idarubicin, anthracyclines, N-acetyl melphalan, doxorubicin, voxa alkaloids และ methotrexate ส่วนใหญ่ผ่านไม่สามารถแยกออกได้ตัวเชื่อมโยง (amide หรือ succinimide) แอนติบอดี.

ในปี 2000 US FDA ได้อนุมัติยาต้านการอักเสบแอนติบอดีตัวแรก Gemtuzumab Ozogamicin (ชื่อทางการค้า Mylotarg, ไวเอทซึ่งเป็น บริษัท ย่อยของไฟเซอร์) เป้าหมายคือ CD33 Gemtuzumab Ozogamicin ประกอบด้วยสามส่วน: 1) Recombinant humanized IgG4 คัปปาโมโนโคลนอลแอนติบอดี Gemtuzumab; 2) Cytotoxic N-acetyl gamma calicheamicin; 3) ประเภทกรดแยกประกอบด้วย 4- (4-acetylphenoxy) -butanoic acid (AcBut) และ 3-methyl-3-mercaptobutane hydrazide (dimethylhydrazide) Functioner Linker โมเลกุล The Linker molecule covalently เชื่อมโยง calicheamicin กับ monoclonal antibody และอัตราส่วนยาต่อแอนติบอดีต่อ ADR เฉลี่ย 2 ต่อ 3 หลังจากที่ถูก endocytosed โดยเซลล์เป้าหมายยาจะปล่อย calicheamicin โดย hydrolyzing linker ทำให้เกิดการแตกตัวของดีเอ็นเอสองเส้นที่ควั่น และการตายของเซลล์ ยานี้ใช้รักษาโรคมะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดเม็ดเลือดขาวชนิดเฉียบพลันที่เป็นบวกของ CD33

ต่อมาพบว่า Gemtuzumab Ozogamicin ไม่มีข้อได้เปรียบทางคลินิกอย่างมีนัยสำคัญเมื่อเทียบกับยาต้านมะเร็งชนิดอื่นและมีพิษต่อตับอย่างรุนแรง ในปี 2010 10 ปีหลังจากการเข้าจดทะเบียนของ Gemtuzumab Ozogamicin ได้มีการริเริ่มที่จะถอนตัวออกจากตลาด ข้อบกพร่องในการรักษาที่มีศักยภาพของ Gemtuzumab Ozogamicin นั้นรวมถึงความไม่แน่นอนของตัวเชื่อมโยงการปล่อยยาเคมี 50% ในเวลาประมาณ 48 ชั่วโมง calicheamicin ในยาเสพติดที่ไม่ชอบน้ำสูงอัตราการผูกพันกับโมโนโคลนอลแอนติบอดีเป็น 50% ความเป็นพิษสูง CMC แย่ นอกจากนี้ยังมีการศึกษาแสดงให้เห็นว่าโมโนโคลนอลแอนติบอดีเจมทูซูมับสามารถล้างออกจากเซลล์ได้ด้วยปั๊ม efflux (MDR1 และ MRP1) และไม่มีผลทางคลินิกอย่างมีนัยสำคัญเมื่อเทียบกับยาต้านมะเร็งอื่น ๆ

2.2 ยา ADC รุ่นที่สอง

หลังจากเกือบ 10 ปีของการพัฒนาอย่างรวดเร็วของยาเสพติดแอนติบอดีโมโนโคลนอลและยาโมเลกุลขนาดเล็กต่อต้านมะเร็งที่มีประสิทธิภาพได้รับการค้นพบ (100-1,000 ครั้ง) ยาเสพติด ADC รุ่นที่สองมีคุณสมบัติ CMC ที่ดีกว่ายา ADC รุ่นแรก ตัวแทนของยาเสพติดรุ่นที่สอง ได้แก่ Brentuximab vedotin, Ado-trastuzumab emtansine, Inotuzumab Ozogamicin

อย่างไรก็ตามยาเสพติดรุ่นที่สองมีหน้าต่างการรักษาที่แคบ เหตุผลหลักคือพวกเขามีความเป็นพิษต่ำกว่าเป้าหมายและแข่งขันกับแอนติบอดียาโมเลกุลขนาดเล็กที่ไม่มีผลผูกพันสำหรับเป้าหมายเนื้องอก รุ่นที่สองมีอัตราส่วนแอนติบอดียาที่แตกต่างกัน (DAR) 0-8 โดยปกติ DAR จะเกิน 4 มันจะแสดงความอดทนต่ำประสิทธิภาพการกวาดล้างพลาสม่าสูงและประสิทธิภาพต่ำในร่างกาย [3] ตัวอย่างเช่น Brentuximab vedotin คือ 4, Ado-trastuzumab emtansine คือ 3.5 และ Inotuzumab Ozogamicin คือ 6

1) Adcetris

Brentuximab vedotin (ชื่อทางการค้า Adcetris) ได้รับการพัฒนาร่วมกันโดย Seattle Genetics และ Millennium (บริษัท ย่อยของ Takeda Pharmaceuticals) และได้รับการอนุมัติจาก US FDA ในเดือนสิงหาคม 2011 เป้าหมายคือ CD30 ซึ่งประกอบด้วยสามส่วน: 1) CD30 chimerism ประเภท IgG1 คัปปาโมโนโคลนอลแอนติบอดี Brentuximab; 2) microtubule ยับยั้ง MMAE (monomethyl auristatin E); 3) โปรตีเอสชนิดที่แตกแยก linker โมเลกุล maleimidocaproyl-valyl-citrullinyl-p-aminobenzyloxycarbonyl (mc-val-cit-PABC) Linker โควาเลนต์จับคู่ MMAE กับโมโนโคลนอลแอนติบอดีผ่าน cysteine ​​ตกค้างและอัตราส่วนยาต่อแอนติบอดี DAR เฉลี่ย 3 ถึง 5 หลังจาก Brentuximab vedotin ถูกทำให้เป็นเซลล์เป้าหมายโดย MMAE ที่ถูกยึดด้วยโปรตีเอสสามารถจับกับ tubulin และทำลายเซลล์&# 39 เครือข่าย microtubule ที่นำไปสู่การจับกุมวัฏจักรของเซลล์และการตายของเซลล์ สิ่งบ่งชี้คือมะเร็งต่อมน้ำเหลืองของ Hodgkin&# 39, เซลล์มะเร็งต่อมน้ำเหลืองขนาดใหญ่ระบบ anaplastic, เซลล์มะเร็งต่อมน้ำเหลืองปกคลุมเซลล์และ fungoides Mycosis

2) Kadcyla

Ado-trastuzumab emtansine (ชื่อทางการค้า Kadcyla) ได้รับการพัฒนาโดย Genentech (บริษัท ย่อยของ Roche) และได้รับการอนุมัติโดย US FDA ในเดือนกุมภาพันธ์ 2013 เป้าหมายคือ HER2 ซึ่งประกอบด้วย 3 ส่วนคือ 1) Trastuzumab กำหนดเป้าหมาย HER2 Anti; 2) ตัวเชื่อมโยง thioether ที่เสถียร MCC (4- [N-maleimidomethyl] cyclohexane-1-carboxylate); 3) Microtubule inhibitor DM1 ของอนุพันธ์อนุพันธ์เมย์ตัน MCC-DM1 complex เรียกว่า emtansine อัตราส่วนแอนติบอดีต่อยาเสพติดเฉลี่ยคือ 3.5 Ado-trastuzumab emtansine ทำให้เกิดการจับกุมวัฏจักรของเซลล์และการตายของเซลล์โดยยับยั้งเส้นทางการส่งสัญญาณ HER2 และทำลายเครือข่าย microtubule ข้อบ่งชี้คือมะเร็งเต้านมระยะลุกลามที่เป็น HER2-positive และได้รับ trastuzumab และ taxane อย่างน้อยหรือรวมกัน

3) Besponsa

Inotuzumab Ozogamicin (ชื่อทางการค้า Besponsa) ได้รับการพัฒนาร่วมกันโดยไฟเซอร์และ USB ได้รับการอนุมัติจาก European Medicines Agency (EMA) ในเดือนมิถุนายน 2017 และได้รับอนุมัติจาก US FDA ในเดือนสิงหาคม 2017 เป้าหมายคือ CD22 ซึ่งประกอบด้วยสามส่วนประกอบด้วย: 1) Recombinant humanized IgG4 kappa monoclonal antibody Inotuzumab; 2) N-acetyl-gamma-calicheamicin ที่สามารถทำให้เกิดการแตกตัวของดีเอ็นเอในเซลล์ 3) Acid linker โมเลกุลที่ไม่เสถียรซึ่งเป็นคอนเดนเสทที่เกิดจาก 4- (4-acetylphenoxy) -butanoic acid (AcBut) และ 3-methyl-3-mercaptobutanehydrazide (หรือที่เรียกว่า dimethylhydrazide) โมเลกุลของลิงเกอร์เชื่อมโยงภาระของ N-acetyl-γ-calicheamicin กับโมโนโคลนอลแอนติบอดี น้ำหนักบรรทุกเฉลี่ยของโมโนโคลนอลแอนติบอดีแต่ละตัวคือ 6 และช่วงการกระจายคือ 2 ถึง 8 เมื่อ Inotuzumab Ozogamicin จับกับแอนติเจน CD22 บนเซลล์ B มันจะถูกทำให้เป็นเซลล์ภายในและเซลล์พิษจะถูกปล่อยออกมาเพื่อทำลายเซลล์ ข้อบ่งชี้คือการใช้ยาในการรักษาผู้ใหญ่กำเริบหรือ refractory CD22-positive B-cell precursor มะเร็งเม็ดเลือดขาว lymphoblastic เฉียบพลัน (ALL) เหมาะสำหรับผู้ป่วยที่ได้รับการรักษาอย่างน้อยหนึ่งไทโรซีนไคเนสยับยั้ง (TKI) ความล้มเหลวในการรักษา -cell precursor มะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดเฉียบพลัน lymphoblastic (ALL) ที่เป็นฟิลาเดลเฟียโครโมโซมบวก (Ph +)

2.3 ยา ADC รุ่นที่สาม

กุญแจสำคัญในยาเสพติดรุ่นที่สามคือการผูกเฉพาะเว็บไซต์ซึ่งสามารถตรวจสอบให้แน่ใจว่ายาเสพติดแอนติบอดีผันด้วย DAR ชัดเจน นอกจากนี้การเพิ่มประสิทธิภาพของแอนติบอดีลิงก์และยาโมเลกุลขนาดเล็กสามารถปรับปรุงผลการรักษาของยา ADC ได้อย่างมีนัยสำคัญ ยาที่ใช้แทน ได้แก่ Polatuzumab vedotin, Enfortumab vedotin, Fam-trastuzumab deruxtecan การพัฒนายาแอนติบอดี้คอนจูเกตด้วยค่า DAR ที่ 2 หรือ 4 นั้นไม่ได้เพิ่มความเป็นพิษของยาและโมโนโคลนอลแอนติบอดีที่เพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญช่วยเพิ่มความเสถียรของยาและเภสัชจลนศาสตร์ ระดับแอนติเจนที่ต่ำกว่า

1) Polivy

Polatuzumab vedotin (ชื่อทางการค้า, Polivy) ได้รับการอนุมัติจาก US FDA เมื่อเดือนมิถุนายน 2562 ได้รับการพัฒนาร่วมกันโดย Genentech (บริษัท สาขาของ Roche) และ Seattle Genetics ต่อมา Sinochem Pharmaceuticals (Roche Holdings) ได้รับอนุญาตให้ทำการวิจัยและพัฒนายา เป้าหมายคือ CD79b ซึ่งประกอบด้วยสามส่วน: 1) recombinant humanized IgG1 kapppa โมโนโคลนอลแอนติบอดี Polatuzumab กำหนดเป้าหมาย CD79b; 2) mc-val-cit-PABC ที่แยกออกได้ (maleimidocaproyl-valyl-citrullinyl-paminobenzyloxycarbonyl) ตัวเชื่อมโยง; 3) ยาโมเลกุลขนาดเล็ก MMAE (monomethyl auristatin E) แอนติบอดีและ MMAE ถูกโควาเลนต์ควบคู่กับ cysteine ​​ผ่าน Linker ค่าเฉลี่ย DAR คือ 3 ~ 4 ได้รับการอนุมัติให้ใช้ร่วมกับ bendamustine และ rituximab สำหรับการรักษาวัสดุทนไฟแบบกระจาย ผู้ป่วยผู้ใหญ่ที่มีต่อมน้ำเหลือง B-cell

2) Padcev

Enfortumab vedotin (ชื่อทางการค้า, Padcev) ได้รับการพัฒนาร่วมกันโดย Agensys (บริษัท ในเครือของ Astellas) และ Seattle Genetics และได้รับการอนุมัติจากองค์การอาหารและยาสหรัฐในเดือนธันวาคม 2019 สำหรับการเข้าจดทะเบียน เป้าหมายคือ NECTIN4, Enfortumab vedotin ประกอบด้วยสามส่วน: 1) Recombinant มนุษย์อย่างเต็มรูปแบบ IgG1 คัปปาโมโนโคลนอลแอนติบอดี enfortumab; 2) โมเลกุล mc-val-cit-PABC ที่แยกออกได้กล่าวคือ maleimidocaproyl-valyl -citrullinyl-p-aminobenzyloxycarbonyl ประเภท; 3) ยาโมเลกุลขนาดเล็ก MMAE, monomethyl auristatin E. MMAE เป็นคู่กับ cysteine ​​ของโมโนโคลนอลแอนติบอดีผ่าน Linker และอัตราส่วนเฉลี่ยของยาต่อโมโนโคลนอลแอนติบอดี DAR คือ 3.8: 1 ได้รับการอนุมัติสำหรับผู้ป่วยผู้ใหญ่ที่ได้รับ PD- ก่อนหน้านี้ 1 หรือ PD-L1 inhibitors และเคมีบำบัดที่มีส่วนผสมของแพลทตินัมสำหรับมะเร็ง urothelial ขั้นสูงหรือระยะแพร่กระจายในพื้นที่

3) Enhertu

Fam-trastuzumab deruxtecan (ชื่อทางการค้า, Enhertu) ได้รับการอนุมัติจากองค์การอาหารและยาของสหรัฐอเมริกาในเดือนธันวาคม 2019 และพัฒนาโดย Daiichi Sankyo Fam-trastuzumab deruxtecan เป็นยาแอนติบอดี้คอนจูเกตที่กำหนดเป้าหมายเป็น HER2 และประกอบด้วยสามส่วนคือ 1) recombinant humanized IgG1 คัปปาประเภทต่อต้าน HER2 monoclonal antibody trastuzumab; 2) Cathepsin B tetrapeptide ที่ล้างทำความสะอาดได้ GGFG โมเลกุลประเภท Linker; 3) อนุพันธ์ Camptothecin ที่มี payload ของ topoisomerase I ยับยั้ง น้ำหนักบรรทุกควบคู่ไปกับซิสเตอีนของโมโนโคลนอลแอนติบอดีผ่านตัวเชื่อมโยงโดยมีค่าเฉลี่ย DAR เท่ากับ 8 ได้รับการอนุมัติสำหรับการรักษาผู้ป่วยผู้ใหญ่ที่เป็นมะเร็งเต้านม HER2-positive ที่ไม่สามารถผ่าตัดหรือแพร่กระจายได้ .