Merck evobrutinib: สารยับยั้ง BTK ตัวแรกที่ลดไบโอมาร์คเกอร์ที่สำคัญของความเสียหาย / การอักเสบของเส้นประสาท!

บริษัท ยายักษ์ใหญ่ของเยอรมันเมอร์ค (Merck KGaA) เพิ่งประกาศข้อมูลจากการทดลองระยะที่ 2 ที่ควบคุมด้วยยาหลอกในการประชุมประจำปีครั้งที่ 73 ของ American Academy of Neurology (AAN) ในปี 2564 การทดลองแสดงให้เห็นว่าในผู้ป่วยหลายเส้นโลหิตตีบ (ใน MS) การรักษาด้วย evobrutinib ตัวยับยั้ง BTK ที่ได้รับการคัดเลือกอย่างดีช่วยลดระดับโซ่แสงเส้นประสาทในเลือด (NfL) ซึ่งเป็นตัวบ่งชี้หลักในการทำลายเส้นประสาทและการอักเสบ

เป็นที่น่าสังเกตว่า evobrutinib เป็นสารยับยั้ง BTK ตัวแรกและตัวเดียวที่ได้รับการพิสูจน์แล้วว่าสามารถลดตัวบ่งชี้ทางชีวภาพที่สำคัญของความเสียหายของเส้นประสาทและการอักเสบในผู้ป่วย MS ได้ ระดับ NfL ในเลือดที่สูงขึ้นมีความสัมพันธ์กับความเสียหายของเซลล์ประสาทและการอักเสบและอาจทำนายการฝ่อของสมองในอนาคตและการลุกลามของโรค

ศาสตราจารย์ Jens Kuhle ผู้อำนวยการศูนย์โรคระบบประสาทส่วนกลางเสื่อมของโรงพยาบาลมหาวิทยาลัยบาเซิลประเทศสวิตเซอร์แลนด์กล่าวว่า“ Blood NfL เป็นไบโอมาร์คเกอร์ที่สามารถตรวจสอบกิจกรรมของโรคและการตอบสนองของการรักษา สิ่งนี้อาจเป็นภาระน้อยกว่าและมีความอ่อนไหวมากกว่าตัวบ่งชี้ทางคลินิกมาตรฐานอื่น ๆ สำหรับผู้ป่วย MS ข้อมูลเหล่านี้ให้ข้อมูลเชิงลึกที่สำคัญเกี่ยวกับบทบาทที่เป็นไปได้ของ evobrutinib ในการควบคุมหลักสูตรทางคลินิกของโรคระบบประสาทส่วนกลางเสื่อมและยังแสดงให้เห็นว่าการยับยั้ง BTK โดย evobrutinib สามารถลดความเสียหายของเนื้อเยื่อที่เกี่ยวข้องกับโรคระบบประสาทส่วนกลางเสื่อม"

ในการทดลอง evobrutinib ระยะที่ 2 ที่ควบคุมด้วยยาหลอกนี้ในผู้ป่วยที่มีอาการกำเริบของโรคระบบประสาทส่วนกลางเสื่อม (RMS) การวิเคราะห์หลังการทดลองได้ประเมินผู้ป่วย 166 รายที่มีค่า NfL พื้นฐานและค่า NfL หลังการตรวจพื้นฐานอย่างน้อยหนึ่งค่า ข้อมูลแสดงให้เห็นว่าเมื่อเทียบกับกลุ่มยาหลอกกลุ่ม evobrutinib 75mg BID (วันละสองครั้ง) มีระดับ NfL ลดลงมากที่สุดในสัปดาห์ที่ 12 และ 24 ขณะนี้ระบบการให้ยาวันละสองครั้งที่เทียบเท่ากับการสัมผัส 75mg BID กำลังได้รับการประเมินในโครงการ Phase III ซึ่งมีแผนจะลงทะเบียนผู้ป่วยให้เสร็จสมบูรณ์ในปี 2564

ผลลัพธ์หลักจากการศึกษาระยะที่ 2 นี้ได้รับการตีพิมพ์ใน New England Journal of Medicine ในปี 2019 เนื่องจากการเพิ่มขึ้นของ NfL เกี่ยวข้องกับความพิการทางคลินิกและการฝ่อของสมองของ MS ผลลัพธ์เหล่านี้รวมกับข้อมูลการทดลองทางคลินิกก่อนหน้านี้ที่ยืนยันการลดลง ของแผล T1 Gd + และอัตราการเกิดซ้ำประจำปี (ARR) สนับสนุนสมมติฐานที่ว่าการยับยั้ง BTK ด้วย evobrutinib อาจส่งผลต่อระบบประสาทส่วนกลาง ลักษณะการอักเสบและความก้าวหน้าของ MS ในระบบประสาท (CNS)

ในรายงานปากเปล่าอีกฉบับในการประชุมประจำปีของ AAN ได้มีการทดสอบระดับ BTK และระดับที่เปิดใช้งาน (phosphorylated) BTK (pBTK) ในเซลล์ B ที่แยกได้จากผู้ป่วย RMS ผลการวิจัยยังสนับสนุนผลของ evobrutinib ต่อพยาธิสภาพของระบบประสาทส่วนกลางของผู้ป่วย MS pBTK แสดงออกอย่างมากในชุดย่อยเซลล์ B ของผู้ป่วย RMS รวมถึงเซลล์หน่วยความจำ B ที่แสดง T-bet และ CXCR3 Evobrutinib ช่วยลดการอพยพของเซลล์หน่วยความจำCXCR3+ B ผ่าน monolayer ของเซลล์เยื่อบุผนังหลอดเลือดระบบประสาทส่วนกลางของมนุษย์ซึ่งบ่งชี้ว่า evobrutinib อาจส่งผลต่อการทำงานของเซลล์ B ที่ทำให้เกิดโรคและควบคุมการลุกลามของ MS

นอกจากนี้การวิเคราะห์เชิงสำรวจที่จะประกาศในการประชุมออนไลน์ของ TriMS เมื่อวันที่ 27 พฤษภาคมได้ประเมินความสัมพันธ์ระหว่างการกระจายของ evobrutinib ในน้ำไขสันหลัง (CSF) ของผู้ป่วย RMS และความเข้มข้นของพลาสมา ตัวอย่างพลาสมาและน้ำไขสันหลังถูกเก็บรวบรวมจากกลุ่มย่อยของผู้ป่วย MS ที่ได้รับ BID 75 มก. ในการศึกษา Phase II Open Label Extension (OLE) ตรวจพบ Evobrutinib ในน้ำไขสันหลังของผู้ป่วยทุกรายที่รวมอยู่ในการวิเคราะห์ (n=9) โดยพื้นฐานแล้วความเข้มข้นของน้ำไขสันหลังจะเหมือนกับความเข้มข้นของพลาสมาอิสระ สิ่งนี้บ่งชี้ว่านอกเหนือจากการยับยั้ง BTK ในเซลล์ส่วนปลายแล้ว evobrutinib ยังอาจยับยั้งเซลล์ B และเซลล์ myeloid ที่แสดงออก BTK ในระบบประสาทส่วนกลางซึ่งอาจส่งผลต่อการลุกลามของโรค MS

Danny Bar Zohar, MD, Global Head of Business Development ที่ Merck Healthcare กล่าวว่า“ โดยทั่วไปข้อมูลทางคลินิกและทางคลินิกในปัจจุบันแสดงให้เห็นว่ายา evobrutinib สามารถยับยั้งกลไกของ MS ที่เกี่ยวข้องกับกิจกรรมของโรคและการลุกลามได้ นอกจากนี้ยังได้เผยแพร่และนำเสนอระบบประสาทส่วนกลาง คุณสมบัติของการเจาะระบบและอัตราการครอบครอง BTK ที่สูงมากการค้นพบนี้ช่วยยืนยันถึงศักยภาพที่ดีของ evobrutinib ในการรักษาผู้ป่วยที่เป็นโรคระบบประสาทส่วนกลางเสื่อม"

โครงสร้างทางเคมีของ evobrutinib (แหล่งรูปภาพ: medchemexpress.cn)

Multiple sclerosis (MS) เป็นโรคระบบประสาทส่วนกลางที่มีการอักเสบเรื้อรังและเป็นโรคทางระบบประสาทที่ไม่เกิดบาดแผลที่พบบ่อยที่สุดในคนหนุ่มสาว คาดว่าประมาณ 2.8 ล้านคนทั่วโลกต้องทนทุกข์ทรมานจากโรคระบบประสาทส่วนกลางเสื่อม แม้ว่าอาการอาจแตกต่างกันไป แต่อาการที่พบบ่อยที่สุดของ MS ได้แก่ ตาพร่ามัวชาหรือรู้สึกเสียวซ่าที่แขนขาและปัญหาด้านความแข็งแรงและการประสานงาน ประเภทการกำเริบของโรคระบบประสาทส่วนกลางเสื่อมเป็นเรื่องปกติมากที่สุด

ปัจจุบัน Evobrutinib (M2951) อยู่ระหว่างการพัฒนาทางคลินิกเพื่อสำรวจศักยภาพในการรักษาโรคระบบประสาทส่วนกลางเสื่อม (MS) ยานี้เป็นสารยับยั้งการเลือกใช้ Bruton' s tyrosine kinase (BTK) BTK มีบทบาทสำคัญในการพัฒนาและการทำงานของเซลล์ภูมิคุ้มกันที่หลากหลายรวมถึง B lymphocytes และ macrophages

Evobrutinib ถูกออกแบบมาเพื่อยับยั้งการตอบสนองของเซลล์ B ที่สำคัญเช่นการแพร่กระจายการปล่อยแอนติบอดีและไซโตไคน์โดยไม่ส่งผลกระทบโดยตรงต่อเซลล์ T เชื่อกันว่าการยับยั้ง BTK จะยับยั้งเซลล์ที่สร้าง autoantibody การศึกษาทางคลินิกแสดงให้เห็นว่าการยับยั้ง BTK อาจมีผลในการรักษาโรคแพ้ภูมิตัวเองบางชนิด ขณะนี้โครงการพัฒนาทางคลินิกระยะที่ 3 ระดับโลกกำลังประเมิน evobrutinib สำหรับการรักษา MS โครงการนี้ประกอบด้วยการศึกษาระยะที่ 3 ที่สำคัญ 2 การศึกษา EVOLUTION RMS 1 และ 2 ขณะนี้ Evobrutinib อยู่ระหว่างการพัฒนาทางคลินิกและยังไม่ได้รับการรับรองจากประเทศใด ๆ