US FDA อนุมัติ STAMP inhibitor Schemblix (asciminib)

เมื่อเร็ว ๆ นี้สำนักงานคณะกรรมการอาหารและยาแห่งสหรัฐอเมริกา (FDA) ได้อนุมัติยา Scemblix ที่เป็นเป้าหมายของยา Novartis' (แอสซิมินิบ, ABL001) ซึ่งเป็นตัวยับยั้งไคเนสที่ใช้ในการรักษาไทโรซีนอย่างน้อยสองชนิดที่เคยได้รับการรักษาด้วยสารยับยั้งไคเนส (TKI) ก่อนหน้านี้ ผู้ป่วยมะเร็งเม็ดเลือดขาวเรื้อรังที่มีโครโมโซมที่เป็นบวกจากโครโมโซมในฟิลาเดลเฟีย (Ph+CML-CP) ที่เป็นผู้ใหญ่

ข้อบ่งชี้นี้ได้รับการอนุมัติภายใต้กระบวนการอนุมัติแบบเร่งรัดตามอัตราการตอบสนองของโมเลกุลหลัก (MMR) การอนุมัติต่อไปสำหรับข้อบ่งชี้นี้จะขึ้นอยู่กับการตรวจสอบและคำอธิบายของผลประโยชน์ทางคลินิกในการทดลองทางคลินิกยืนยัน ข้อมูลจากการศึกษา ASCEMBL ระยะที่ 3 แสดงให้เห็นว่าเมื่อเปรียบเทียบกับยาต้านมะเร็งที่เป็นเป้าหมายของไฟเซอร์' Bosulif (bosutinib, 500 มก. วันละครั้ง), Schemblix (40 มก. วันละสองครั้ง) เป็นเวลา 24 สัปดาห์เกือบสองเท่าของ MMR (25.5% เทียบกับ 13.2) %; แขนทั้งสองข้าง p=0.029) นอกจากนี้ เมื่อเทียบกับกลุ่มที่ได้รับ Bosulif อัตราการหยุดยาเนื่องจากเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ในกลุ่มบำบัด Schemblix ลดลงมากกว่า 3 เท่า (7% เทียบกับ 25%)

ในช่วงสองสามทศวรรษที่ผ่านมา แม้ว่าการรักษา CML จะมีความคืบหน้าอย่างมีนัยสำคัญ แต่ผู้ป่วยจำนวนมากที่ได้รับการรักษาด้วย TKI สองรายการขึ้นไปจะประสบกับการแพ้ยา ตัวอย่างเช่น ในการวิเคราะห์งานวิจัยของผู้ป่วยที่ล้มเหลวในการรักษาด้วย TKI สองครั้ง พบว่าผู้ป่วยมากถึง 55% ไม่อดทนต่อการรักษา นอกจากนี้อัตราการดื้อยายังคงสูงในผู้ป่วยที่รับการรักษาในระยะหลัง ในการรักษาทางเลือกที่สอง ผู้ป่วยอย่างน้อย 60% ไม่สามารถบรรลุ MMR และมากถึง 56% ของผู้ป่วยไม่บรรลุการตอบสนองทางเซลล์สืบพันธุ์อย่างสมบูรณ์ (CCyR) ภายใน 2 ปีของการติดตาม เนื่องจากมีทางเลือกในการรักษาไม่มากนัก และขณะนี้ยังไม่มีมาตรฐานการรักษาทางเลือกที่สามซึ่งกำหนดขึ้นตามแนวทางการรักษา ผู้ป่วยที่ดื้อยาหรือไม่ทนต่อ TKI สองชนิดหรือมากกว่านั้นมีความเสี่ยงสูงที่โรคจะลุกลาม

โครงสร้างทางเคมีแอสซิมินิบ

Schemblix' สารออกฤทธิ์ทางเภสัชกรรมแอสซิมินิบเป็นตัวยับยั้ง STAMP ที่กำหนดเป้าหมายไปที่ myristoyl pocket (STAMP) ของโปรตีน BCR-ABL1 โดยเฉพาะ และล็อค BCR-ABL1 ให้อยู่ในรูปแบบที่ไม่ใช้งาน ยาที่แข่งขันได้ในตลาดปัจจุบันถูกรวมเข้ากับไซต์ที่มีผลผูกพัน ATP ของโปรตีน BCR-ABL1 Asciminib ทำงานโดยทำหน้าที่ในส่วนอื่นของไคเนส คือ ABL myristoyl pocket

ในฐานะที่เป็นตัวยับยั้ง STAMP แอสซิมินิบสามารถเอาชนะการกลายพันธุ์ในบริเวณที่มีผลผูกพัน ATP ของ BCR-ABL1 ซึ่งอาจช่วยแก้ปัญหาการดื้อยา TKI ในการรักษา CML ในภายหลัง และอาจแก้ปัญหากิจกรรมนอกเป้าหมาย ซึ่งจะทำให้การพยากรณ์โรคของผู้ป่วยดีขึ้น นอกจากนี้ US FDA ยังได้ให้สถานะ Fast Track (FTD) ของ asciminib ในเดือนกุมภาพันธ์ พ.ศ. 2564 อยแอสซิมินิบคุณสมบัติของยาที่พัฒนาขึ้นใหม่ (BTD): (1) สำหรับการรักษามะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิด myelogenous leukemia ที่เคยได้รับการรักษาด้วย tyrosine kinase inhibitors (TKI) อย่างน้อยสองครั้ง และ Philadelphia chromosome-positive Chronic myelogenous leukemia Phase (Ph+CML -CP) ผู้ป่วยผู้ใหญ่; (2) สำหรับการรักษาผู้ป่วยผู้ใหญ่ที่เป็นผู้ใหญ่ CML-CP ที่มีการกลายพันธุ์ T315I ของ Ph+

ปัจจุบัน โนวาร์ทิสกำลังดำเนินการทดลองทางคลินิกจำนวนหนึ่งเพื่อประเมิน asciminib สำหรับผู้ป่วย CML ที่ได้รับการบำบัดหลายทาง และสำหรับการรักษาผู้ป่วย CML ที่เพิ่งได้รับการวินิจฉัยร่วมกับ TKIs อื่นๆ ในการประชุมทางโทรศัพท์ผลประกอบการไตรมาสที่สามในสัปดาห์นี้ โนวาร์ทิสเปิดเผยว่าได้เปิดตัวการศึกษาการรักษาขั้นแรกสำหรับแอสซิมินิบ

ผลการศึกษา ASCEMBL ระยะที่ 3 (แหล่งรูปภาพ: ข้อมูลการสั่งจ่ายยา Scemblix)

ในช่วงไม่กี่ปีที่ผ่านมา การรักษา CML มีความคืบหน้า เมื่อรักษาผู้ป่วย Ph+CML แพทย์สามารถเลือก TKI ได้ไม่กี่ชนิด ซึ่งรวมถึง Novartis's Gleevec (อิมาทินิบ) และ Tasigna (นิโลตินิบ). ผู้ป่วยส่วนใหญ่ที่ได้รับการรักษาด้วยยาจะยังมีชีวิตอยู่หลังจากผ่านไป 10 ปี แต่ก็ยังมีความเสี่ยงที่โรคจะลุกลาม

แม้ว่าผู้ป่วยที่ดื้อต่อการรักษาเบื้องต้นสามารถเปลี่ยนไปใช้ TKI อื่นได้ (เช่น การบำบัดด้วย TKI ตามลำดับ) การรักษาที่ได้รับการอนุมัติจำนวนมากมุ่งเป้าไปที่จุดจับ ATP เดียวกันบน ABL1 kinase ความคล้ายคลึงกันระหว่างการรักษาเหล่านี้หมายความว่าการกลายพันธุ์ในบริเวณหนึ่งของไคเนสอาจทำให้ยาหลายชนิดไม่ได้ผล กล่าวอีกนัยหนึ่ง การรักษา TKI ตามลำดับอาจเกี่ยวข้องกับการดื้อยาและการแพ้ยาที่เพิ่มขึ้น

การศึกษา ASCEMBL ระยะที่ 3 ดำเนินการในผู้ป่วย Ph+CML-CP ที่ดื้อยาหรือไม่ทนต่อ TKI อย่างน้อยสองตัว ในการศึกษา ผู้ป่วย 233 รายได้รับการสุ่มให้รับ asciminib (40 มก. วันละสองครั้ง, n=157) หรือ Bosulif (500 มก. วันละครั้ง, n=76) ผลการศึกษาพบว่าการศึกษาถึงจุดสิ้นสุดหลัก: ในสัปดาห์ที่ 24 ของการรักษา เมื่อเทียบกับกลุ่ม Bosulif อัตราการตอบสนองระดับโมเลกุลที่สำคัญ (MMR) ในกลุ่ม asciminib เพิ่มขึ้นเกือบสองเท่า (25.5% เทียบกับ 13.2%; แขนทั้งสองข้าง p= 0.029) นอกจากนี้ ในสัปดาห์ที่ 24 ของการรักษา เมื่อเทียบกับกลุ่ม Bosulif อัตราการตอบสนองของเซลล์สืบพันธุ์โดยสมบูรณ์ในกลุ่ม asciminib สูงขึ้น (CCyR: 40.8% เทียบกับ 24.2%) และอัตราการตอบสนองของโมเลกุลในระดับลึก (DMR) สูงขึ้น: กลุ่ม asciminib มี 10.8%, 8.9% ของผู้ป่วยได้รับ MR4 และ MR4.5 เทียบกับ 5.3% และ 1.3% ในกลุ่ม Bosulif ในสัปดาห์ที่ 48 ของการรักษา MMR เท่ากับ 29% ในกลุ่ม asciminib และ 13% ในกลุ่ม Bosulif ด้วยการติดตามผลค่ามัธยฐาน 20 เดือน (ช่วง: 1 วันถึง 36 เดือน) ระยะเวลาการตอบสนองมัธยฐาน (DOR) ในผู้ป่วยที่ได้รับ MMR ณ เวลาใดเวลาหนึ่งยังไม่ถึง

ประสิทธิภาพของแอสซิมินิบในการรักษาผู้ป่วยผู้ใหญ่ Ph+CML-CP ที่มีการกลายพันธุ์ T315I ได้รับการประเมินในการศึกษาแบบ open-label แบบหลายศูนย์ CABL001X2101 (NCT02081373) ประสิทธิภาพขึ้นอยู่กับผู้ป่วย 45 รายที่ได้รับ Scemblix (200 มก. วันละสองครั้ง) ผลการศึกษาพบว่าในสัปดาห์ที่ 24 ของการรักษา MMR เท่ากับ 42% (19/45) ในสัปดาห์ที่ 96 MMR ถึง 49% (22/45) ระยะเวลาเฉลี่ยของการรักษาคือ 108 สัปดาห์ (ช่วง: 2-215 สัปดาห์)