J. Med. Chem: การวิจัยและพัฒนากลยุทธ์ใหม่ในการต่อสู้กับการติดเชื้อแบคทีเรียที่ดื้อยา

การติดเชื้อแบคทีเรียที่ดื้อยาได้กลายเป็นวิกฤติระดับโลกที่คุกคามสุขภาพของมนุษย์ ในบรรดาเชื้อโรค ESKEPA ที่ดื้อยา 6 ชนิด (Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter, Pseudomonas aeruginosa และ Acinetobacter baumannii) ที่จําเป็นเร่งด่วนในการพัฒนายาใหม่ที่ออกโดย WHO สี่สายพันธุ์เป็นแบคทีเรียแกรมลบซึ่งอาจทําให้เกิดโรคติดเชื้อร้ายแรง โพลีมิกซินเป็นไลโปเปปไทด์แบบวัฏจักรจากบาซิลลัส มันเป็นที่รู้จักทางคลินิกเป็น "บรรทัดสุดท้ายของการป้องกัน" กับการติดเชื้อแบคทีเรียแกรมลบที่ดื้อยา อย่างไรก็ตามผลข้างเคียงของไตของ polymyxin จํากัด มันสําหรับการใช้งานทางคลินิกการพัฒนาของยาแบคทีเรียต่อต้านความเป็นพิษที่มีประสิทธิภาพสูงและเป็นพิษต่ําใหม่ยังคงใกล้เข้ามา

กลุ่มวิจัยหวงเหว่ยของสถาบันมาเทเรียเมดิก้าเซี่ยงไฮ้สถาบันวิทยาศาสตร์จีนและกลุ่มวิจัย Lan Lefu ให้ความร่วมมือและตีพิมพ์ชื่อ "Total and Semisyntheses ของ Polymyxin Analogues กับ 2-Thr หรือ 10-THR การปรับเปลี่ยนเพื่อถอดรหัสโครงสร้าง–" ใน J. Med. Chem. ความสัมพันธ์ของกิจกรรมและปรับปรุงกิจกรรมต้านเชื้อแบคทีเรีย" บทความ ในมุมมองของความสัมพันธ์โครงสร้างกิจกรรมที่ไม่ชัดเจนของ polymyxin ใน 2-Thr และ 10-Thr วิธีการสังเคราะห์ทั้งหมดและการสังเคราะห์กึ่งเปิดเผยความสัมพันธ์ระหว่างทั้งสองไซต์นี้ ความสัมพันธ์โครงสร้างกิจกรรมเพิ่มเติมให้ความคิดและกลยุทธ์ใหม่สําหรับการพัฒนาของ polymyxin

ทีมวิจัยใช้การสังเคราะห์ทั้งหมดแบบโซลิดเฟสสองขั้นตอนและวิธีการสังเคราะห์กึ่งเฟสของเหลวที่เลือกตามลําดับแก้ไขสําหรับ polymyxin 2-Thr หรือ 10-Thr และสังเคราะห์ชุดของอนุพันธ์โพลีมิกซิน ในผลการทดสอบกิจกรรมแบคทีเรียต่อต้านยาชุดอนุพันธ์ที่ดัดแปลงสังเคราะห์อย่างเต็มที่แสดงให้เห็นว่าการทดแทน 2 -/ 10-Thr ด้วยกรดอะมิโนที่มีโซ่ด้านที่ไม่ชอบน้ําสามารถรักษากิจกรรมต่อต้าน Pseudomonas aeruginosa ได้ดี ชุดอนุพันธ์ที่ดัดแปลงสังเคราะห์แสดงให้เห็นว่าอะมิโนอะซิทิลเอสเทอริฟิเคชั่นบน 2-/10-Thr มีกิจกรรมต้านเชื้อแบคทีเรียที่ยอดเยี่ยม ในหมู่พวกเขาสารประกอบ 76 มีการใช้งานมากขึ้น 2-8 เท่ากับสายพันธุ์ที่แตกต่างกันและยังเป็นพิษต่อเซลล์ HK-2 ล่าง (รูปที่ 1) ข้อมูลเหล่านี้วางรากฐานสําหรับการพัฒนาต่อไปของการวิจัยและพัฒนายาปฏิชีวนะใหม่ตามการปรับเปลี่ยน polymyxin