การตรวจคัดกรองปริมาณงานต่ำค้นหาผู้สมัครยาต้านมาเลเรีย

& quot;Science Translational Medicine" ฉบับนี้ ตีพิมพ์ผลงานที่ Sanofi ทำงานร่วมกับนักวิทยาศาสตร์จากมหาวิทยาลัยหลายแห่งเพื่อค้นหายาต้านมาเลเรียรายใหม่ ผู้เขียนได้เลือกสารประกอบ 350 ชนิดจากสารประกอบทางคลินิกของ Sanofi และสารประกอบอีก 450 ชนิดที่ออกฤทธิ์ต่อต้านโปรตีนที่คล้ายคลึงกันของสายพันธุ์อื่นของโปรตีน Plasmodium ที่แตกต่างจากการตรวจคัดกรองปริมาณงานสูงในกระแสหลักทั่วไป กรองห้องสมุด การคัดแยกสารประกอบ 800 ชนิดนี้ด้วยการทดสอบเซลล์เดียวทำให้ได้สารประกอบ 120 เมล็ดจำนวน 6 ชุดซึ่งมีกิจกรรมที่ดีกว่า 1uM โดยมีอัตราการตี 15% ซึ่งสูงกว่าอัตราการคัดกรองปริมาณงานสูงที่ ~0.5% มาก ผู้เขียนรายงานรายละเอียดเกี่ยวกับการปรับให้เหมาะสมของชุดใดชุดหนึ่ง และการดัดแปลงทางเคมีอย่างง่ายส่งผลให้ตัวรับยา MMV688533 ออกฤทธิ์ nM สารประกอบนี้ไม่เพียงแต่มีสเปกตรัมต่อต้านมาเลเรียในวงกว้างและการโจมตีอย่างรวดเร็ว แต่ยังมีผลยาวนานอีกด้วย มันสามารถรักษาการติดเชื้อได้ด้วยปากเปล่าในแบบจำลองเมาส์ที่มีมนุษยธรรม แต่การดื้อยาจะช้าลง สารประกอบนี้ได้เริ่มการทดลองทางคลินิกระยะที่ 1 ในออสเตรเลียแล้ว

การวิเคราะห์แหล่งยา

ปีที่แล้ว' มงกุฎใหม่ทำให้โลกตระหนักถึงความรุนแรงของโรคติดเชื้อ แน่นอน โรคติดเชื้อเป็นโรคหลักที่คุกคามสุขภาพของมนุษย์มาตั้งแต่สมัยโบราณ และอุตสาหกรรมยาสมัยใหม่ก็มีต้นกำเนิดมาจากยาต้านการติดเชื้อ แม้ว่าโรคติดต่อในประเทศที่พัฒนาแล้วโดยพื้นฐานแล้วจะอยู่ภายใต้การควบคุม แต่ผู้คนจำนวนมากในโลกยังคงถูกคุกคามจากโรคติดเชื้อต่างๆ โรคที่เรียกว่าถูกละเลย (แตกต่างจากโรคหายากเพราะพบมากแต่บริษัทยาไม่ได้ศึกษา) เป็นปัญหาสุขภาพหลักในประเทศยากจน คาดว่าในปี 2019 มีผู้ติดเชื้อมาลาเรีย 2.29 ล้านคน และเสียชีวิต 400,000 คนทั่วโลก ประมาณ 10 ปีที่แล้ว อุตสาหกรรมยาได้ร่วมกันเริ่มโครงการพัฒนายาสำหรับโรคที่ถูกละเลยในเขตร้อน นักวิทยาศาสตร์ที่เกษียณแล้วหลายคนจากอุตสาหกรรมนี้มีส่วนสนับสนุนขยะของพวกเขาในฐานะอาสาสมัคร บริษัทยารายใหญ่ยังให้การสนับสนุนบางอย่าง เช่น การจัดหาสารประกอบคัดกรองและการทดสอบทั่วไปบางอย่าง (เช่น ความคงตัว)

การค้นพบยาใหม่มักจะเริ่มต้นด้วยการคัดกรองปริมาณงานสูง แต่ถ้าไม่มีกรอบโมเลกุลที่เหมาะสมในคลังการตรวจคัดกรอง การเพิ่มจำนวนสารประกอบจะไม่เพิ่มความน่าจะเป็นในการค้นหาสารตะกั่ว กลยุทธ์การคัดกรองของงานนี้ค่อนข้างฉลาด แน่นอนว่ายังเป็นไปได้ที่ซาโนฟี่จะไม่ใช้ยาต้านมาเลเรียเป็นงานหลัก ดังนั้นผู้เขียนจึงถูกบังคับให้ใช้กลยุทธ์นี้ กระบวนการชีวิตมีความซับซ้อนสูง และเป็นปาฏิหาริย์ที่เข้าใจยากที่ระบบสามารถทำงานได้ ชีวิตที่สูงขึ้นเป็นเพียงฉันที่ดีกว่าของชีวิตที่ต่ำกว่า โปรตีนหลายชนิดมีหน้าที่คล้ายคลึงกัน ดังนั้น สารประกอบที่ทำงานบนโปรตีนของมนุษย์จึงมีแนวโน้มที่จะทำงานบนโปรตีนมาลาเรีย ตราบใดที่โปรตีนเหล่านี้ไม่ได้มีลักษณะเฉพาะในร่างกายมนุษย์ สารประกอบที่ออกฤทธิ์สูง 120 ชนิดสามารถพบได้จากสารประกอบ 800 ชนิดที่มีอัตราการกระแทกสูง สิ่งนี้ทำให้ฉันนึกถึงหัวขโมย Jiang Yang ที่มีชื่อเสียงซึ่งถูกถามว่าทำไมเขาถึงปล้นธนาคาร เขาบอกว่ามันเป็นที่สำหรับประหยัดเงิน

อีกครึ่งหนึ่งมาจากสารประกอบคุณภาพสูงที่เข้ามาในคลินิก แม้ว่าเป้าหมายการรักษาของสารประกอบเหล่านี้ไม่จำเป็นต้องเป็นพลาสโมเดียม แต่ก็เป็นสารประกอบที่ปรับให้เหมาะสมที่สุดทั้งหมด นอกเหนือจากกิจกรรมที่สูงมากต่อเป้าหมายแล้ว คุณสมบัติหลายอย่างของผลิตภัณฑ์ยา เช่น ความคงตัวทางเคมี ความคงตัวในการเผาผลาญ การกระจาย กิจกรรมนอกเป้าหมาย และคุณสมบัติอื่นๆ ได้รับการปรับให้เหมาะสมอย่างเป็นระบบ ที่เรียกว่า"ใกล้กับสีแดง" และ"ใกล้กับหมึก" เป็นสีดำ ดังนั้นเมื่อสารประกอบไปถึงเป้าหมายการคัดกรองของคุณ การปรับให้เหมาะสมเป็นยาทำได้ยากมากน้อยกว่าสารประกอบแบบสุ่ม คุณภาพของการเป็นผู้นำนั้นเหมือนกับตำแหน่งในสนามของเกมฟุตบอล ซึ่งมีความสำคัญต่อความสำเร็จ การสูญเสียบอลในแดนหลังมักจะไม่วิตกกังวลเกินไป แต่ถ้าบอลหายไปในเขตโทษเพราะฝ่ายตรงข้าม' โอกาสทำคะแนนเพิ่มขึ้นอย่างมาก มักจะเป็นฟาล์วเทคนิคในการยุติฝ่ายตรงข้าม&] #39; การโจมตี. การเพิ่มประสิทธิภาพลูกค้าเป้าหมายเป็นหลักการ ถ้าตะกั่วเป็นสารประกอบแบบสุ่ม สมบัติใดๆ ก็ตามสามารถลบสารประกอบใหม่ของคุณได้ 99.9%

กลไกระดับโมเลกุลของ MMV688533 ยังไม่ชัดเจนซึ่งอาจเป็นข้อบกพร่องที่สำคัญ จากมุมมองของโครงสร้างโมเลกุล 2-pyridylamide ซึ่งวิวัฒนาการมาจากกลุ่ม pyridine เป็น isostere ที่สมเหตุสมผล แต่ก็อาจเป็นกลุ่มโลหะเชิงซ้อนซึ่งอาจทำให้เกิดปัญหาในร่างกายมนุษย์ แม้ว่ากลุ่มอัลไคนิลจากไดอะโซเนียมจะมีความเสถียรมากกว่าไดอะโซเนียม แต่ก็เป็นจุดเมตาบอลิซึมด้วย กลุ่มคีโตนที่เกิดขึ้นหลังจากออกซิเดชันอาจเป็นพิษได้เช่นกัน โชคดีที่ยานี้ไม่ต้องการการดูแลระยะยาว ดังนั้นข้อกำหนดด้านความปลอดภัยจึงต่ำ มาลาเรียเป็นโรคร้ายแรง แต่น่าเสียดายที่เป็นโรคที่ถูกละเลยเช่นกัน นักวิทยาศาสตร์เหล่านี้ควรค่าแก่การยกย่องที่ค้นพบตัวเลือกยาตัวนี้ที่มีต้นทุนต่ำและความคิดสร้างสรรค์สูง และการเรียนรู้จากบริษัทยาอื่นๆ ก็คุ้มค่าเช่นกัน แม้ว่า MGM จะผลิตภาพยนตร์บล็อกบัสเตอร์คลาสสิกมากมาย แต่ Blumhouse ซึ่งใช้โมเดลธุรกิจราคาประหยัด ก็ได้ผลิตภาพยนตร์ที่ทรงอิทธิพลหลายเรื่องในช่วง 10 ปีที่ผ่านมาด้วย"ผู้คนมีความคิดสร้างสรรค์ไม่จำกัด" และนักวิทยาศาสตร์ก็ใกล้ชิดเช่นกัน