Oxbryta (voxelotor) เข้าสู่การทบทวนในสหภาพยุโรปและจดทะเบียนในสหรัฐอเมริกา!

Global Blood Therapeutics (GBT) เมื่อเร็ว ๆ นี้ European Medicines Agency (EMA) ได้ยอมรับแอปพลิเคชันการอนุญาตทางการตลาด Oxbryta' s (voxelotor) และได้เริ่มกระบวนการตรวจสอบมาตรฐาน MAA พยายามให้ EMA อนุมัติ Oxbryta อย่างเต็มที่สำหรับการรักษาโรคโลหิตจาง hemolytic ในผู้ป่วยโรคเคียว (SCD) อายุ 12 ปีขึ้นไป ก่อนหน้านี้ EMA ได้ให้ voxelotor การกำหนดลำดับความสำคัญของยา (PRIME) และการกำหนดยาเด็กกำพร้าสำหรับ SCD

ในแง่ของกฎระเบียบของสหรัฐอเมริกา Oxbryta ได้รับการอนุมัติจาก FDA อย่างรวดเร็วในเดือนพฤศจิกายน 2019 สำหรับการรักษาโรคโลหิตจาง hemolytic ในเด็กและผู้ใหญ่ที่มี SCD ≥12ปี Oxbryta ได้รับการอนุมัติผ่านช่องทางการตรวจสอบลำดับความสำคัญของ FDA&# 39 และใช้เวลาเพียง 2 เดือนนับจากการยอมรับการใช้ยาใหม่ (NDA) ไปจนถึงการอนุมัติขั้นสุดท้าย ก่อนหน้านี้องค์การอาหารและยาได้ให้ voxelotor การกำหนดยาที่ก้าวหน้า (BTD) สถานะการติดตามอย่างรวดเร็วการกำหนดยาเด็กกำพร้าและการกำหนดโรคในเด็กที่หายากสำหรับการรักษา SCD ตามเงื่อนไขของการอนุมัติโดยเร่งด่วนโดย US FDA GBT จะดำเนินการตรวจสอบ Oxbryta ในการศึกษา HOPE-KIDS 2 ซึ่งเป็นการศึกษายืนยันหลังการอนุมัติที่ใช้ความเร็วในการไหลเวียนของเลือดแบบ transcranial Doppler (TCD) เพื่อประเมินการลด Oxbryta 2- The ความสามารถของเด็กอายุ 15 ปีในการเสี่ยงต่อโรคหลอดเลือดสมอง

Oxbryta เป็นยารับประทานวันละครั้งและเป็นยารักษาโรคแรกที่ได้รับการอนุมัติเพื่อยับยั้งการเกิดโพลีเมอไรเซชันของฮีโมโกลบินรูปเคียวโดยตรง ฮีโมโกลบินโพลีเมอไรเซชันเป็นสาเหตุพื้นฐานของการเคียวและการทำลายเซลล์เม็ดเลือดแดง SCD กระบวนการเคียวอาจทำให้เกิดโรคโลหิตจางจากเม็ดเลือดแดง (การทำลายเซลล์เม็ดเลือดแดงทำให้ระดับฮีโมโกลบินลดลง) การอุดตันของเส้นเลือดฝอยและหลอดเลือดขนาดเล็กซึ่งขัดขวางการไหลเวียนของเลือดและออกซิเจนทั่วร่างกาย การให้ออกซิเจนไปยังเนื้อเยื่อและอวัยวะที่ลดลงอาจทำให้เกิดภาวะแทรกซ้อนที่คุกคามชีวิตรวมถึงโรคหลอดเลือดสมองและความเสียหายของอวัยวะที่ไม่สามารถย้อนกลับได้

ยาที่ใช้งานของ Oxbryta&# 39 เรียกว่า voxelotor (เดิมคือ GBT440) ซึ่งทำหน้าที่โดยการเพิ่มความสัมพันธ์ของฮีโมโกลบินสำหรับออกซิเจน เนื่องจากเฮโมโกลบินรูปเคียวที่ให้ออกซิเจนไม่สามารถทำให้เกิดโพลีเมอไรเซชันได้ voxelotor จึงสามารถปิดกั้นการเกิดโพลีเมอไรเซชันและการเคียวและการทำลายเซลล์เม็ดเลือดแดง Voxelotor สามารถปรับปรุง hemolytic anemia และการขนส่งออกซิเจนและอาจเปลี่ยนเส้นทางของ SCD

Ted W. Love ประธานและซีอีโอของ GBT กล่าวว่า" Sickle cell disease (SCD) สามารถส่งผลร้ายแรงต่อชีวิตของผู้ป่วยและครอบครัวรวมถึงภาวะแทรกซ้อนที่ร้ายแรงถึงชีวิตซึ่งอาจนำไปสู่ความเสียหายของอวัยวะและก่อนวัยอันควร ความตาย. แม้จะมีความต้องการอย่างมาก แต่ในปัจจุบันยังไม่มีการบำบัดที่ได้รับการรับรองในยุโรปที่มีศักยภาพในการเปลี่ยนรูปแบบของโรคนี้ เราหวังเป็นอย่างยิ่งว่าจะได้ร่วมงานกับ EMA เพื่อนำแผนการรักษาแรกสำหรับการรักษาโรคโลหิตจาง SCD hemolytic ไปยังยุโรปโดยเร็วที่สุด"

โครงสร้างโมเลกุลของ voxelotor (แหล่งรูปภาพ: drugapprovalsint.com)

ในยุโรปแอปพลิเคชันการอนุญาตทางการตลาด (MAA) ของ Oxbryta&# 39 ใช้ข้อมูลจากการศึกษา HOPE ระยะที่ 3 และการศึกษาระยะที่ 2 HOPE-KIDS 1 ซึ่งทั้งสองได้ลงทะเบียนผู้ป่วยในสถานที่ทดลองทางคลินิกในยุโรป HOPE-KIDS 1 เป็นการศึกษาแบบเปิดฉลากขนาดเดียวและหลายขนาดที่ประเมินความปลอดภัยความทนทานเภสัชจลนศาสตร์และประสิทธิภาพการสำรวจของ voxelotor ในการรักษาผู้ป่วยเด็ก (อายุ 4-17 ปี) ด้วย SCD

HOPE เป็นการศึกษาระยะที่ 3 แบบสุ่ม, double-blind, placebo-controlled โดยดำเนินการในสถาบันการวิจัย 60 แห่งใน 22 ประเทศทั่วโลกและประเมิน voxelotor 2 ขนาด (1500 มก. และ 900 มก. โดยรับประทานวันละครั้ง) และยาหลอก และความปลอดภัยในการรักษา SCD ผู้ป่วย SCD ทั้งหมด 274 คนที่มีอายุตั้งแต่ 12 ปีขึ้นไปได้รับการลงทะเบียนในการศึกษา HOPE ผู้ป่วยส่วนใหญ่มีภาวะโลหิตจางชนิดเคียว (homozygous hemoglobin S หรือ hemoglobin Sβ0-thalassemia) และประมาณ 2 ใน 3 ของผู้ป่วยได้รับไฮดรอกซียูเรียที่ค่าพื้นฐาน การรักษา. ในการศึกษาผู้ป่วยได้รับการสุ่มแบ่งออกเป็นกลุ่มในอัตราส่วน 1: 1: 1 และได้รับ 1500mg voxelotor, 900mg voxelotor หรือยาหลอกรับประทานวันละครั้ง จุดสิ้นสุดหลักคือสัดส่วนของผู้ป่วยที่ได้รับการตอบสนองของฮีโมโกลบินในการวิเคราะห์ความตั้งใจที่จะรักษา การตอบสนองของฮีโมโกลบินหมายถึงการเพิ่มขึ้นของฮีโมโกลบินที่มากกว่า 1.0 กรัม / ลิตรจากค่าพื้นฐานในสัปดาห์ที่ 24

ผลการศึกษาแสดงให้เห็นว่าการศึกษาไปถึงจุดสิ้นสุดหลัก: ในสัปดาห์ที่ 24 ของการรักษา voxelotor เพิ่มระดับฮีโมโกลบินอย่างมีนัยสำคัญและลดตัวบ่งชี้ทางชีวภาพของเม็ดเลือดแดงเมื่อเทียบกับยาหลอก ผลลัพธ์เหล่านี้สอดคล้องกับการยับยั้ง HbS polymerization, voxelotor แสดงให้เห็นถึงศักยภาพในการปรับปรุงโรค ข้อมูลเฉพาะคือในการวิเคราะห์ความตั้งใจที่จะรักษาสัดส่วนของผู้ป่วยที่มีการตอบสนองของฮีโมโกลบินในกลุ่มที่รักษาด้วย voxelotor 1500 มก. (51%, 95CI: 41-61) สูงกว่ากลุ่มยาหลอกอย่างมีนัยสำคัญ (7%, 95% CI: 1-12) ตั้งแต่เริ่มต้นจนถึงสัปดาห์ที่ 24 จำนวนผู้ป่วยที่มีภาวะโลหิตจางแย่ลงในแต่ละกลุ่มของ voxelotor มีน้อยกว่าในกลุ่มยาหลอก นอกจากนี้ในสัปดาห์ที่ 24 ระดับบิลิรูบินทางอ้อมและเปอร์เซ็นต์ของเรติคูโลไซต์ในกลุ่มบำบัดด้วย voxelotor 1500 มก. ลดลงอย่างมีนัยสำคัญจากค่าพื้นฐานเมื่อเทียบกับกลุ่มยาหลอก

ในการศึกษา HOPE ผลข้างเคียงที่พบบ่อยที่สุดที่รายงานในกลุ่มการรักษาด้วย voxelotor ในช่วง 24 สัปดาห์ (เกิดขึ้นในผู้ป่วย≥10% และสูงกว่ากลุ่มยาหลอก 3%) ได้แก่ ปวดศีรษะ (26% เทียบกับ 22%) ท้องเสีย (20% เทียบกับ 10%) ปวดท้อง (19% เทียบกับ 13%) คลื่นไส้ (17% เทียบกับ 10%) อ่อนเพลีย (14% เทียบกับ 10%) ผื่น (14% เทียบกับ 10%) และมีไข้ (12% เทียบกับ 7%) %).

การวิเคราะห์ข้อมูลที่สมบูรณ์ของการศึกษา HOPE พิสูจน์เพิ่มเติมว่าในผู้ป่วย SCD อายุ 12 ปีขึ้นไป voxelotor วันละครั้งในขนาด 1500 มก. สามารถปรับปรุงระดับฮีโมโกลบินและเครื่องหมายเม็ดเลือดแดงได้ในระยะเวลา 72 สัปดาห์ของการรักษา การรักษา voxelotor ได้รับการยอมรับอย่างดีและไม่พบปัญหาด้านความปลอดภัยหรือความทนทานใหม่ ผลการศึกษา 72 สัปดาห์ของ HOPE ได้รับการประกาศในการประชุมประจำปี American Society of Hematology (ASH) ครั้งที่ 62 ในเดือนธันวาคม 2020

Sickle cell disease (SCD) เป็นโรคทางพันธุกรรมที่ร้ายแรงก้าวหน้าและทำให้ร่างกายอ่อนแอลงซึ่งส่งผลให้การผลิตเฮโมโกลบินรูปเคียว (HbS) ผิดปกติเนื่องจากการกลายพันธุ์ของยีนβ-globin HbS ทำให้เซลล์เม็ดเลือดแดงป่วยและเปราะบางนำไปสู่โรคโลหิตจางชนิดเม็ดเลือดแดงเรื้อรังโรคหลอดเลือดวิกฤตการอุดตันของหลอดเลือด (VOC) ที่เข้าใจยากและเจ็บปวด สำหรับผู้ใหญ่และเด็กที่เป็นโรค SCD หมายถึงวิกฤตที่เจ็บปวดและภาวะแทรกซ้อนเฉียบพลันอื่น ๆ ที่เปลี่ยนแปลงชีวิตหรือเป็นอันตรายถึงชีวิตเช่นกลุ่มอาการทรวงอกเฉียบพลัน (ACS) โรคหลอดเลือดสมองและการติดเชื้อ หากผู้ป่วยรอดชีวิตจากภาวะแทรกซ้อนเฉียบพลันโรคหลอดเลือดและความเสียหายของอวัยวะส่วนปลายผลแทรกซ้อนที่เกิดขึ้นอาจนำไปสู่ความดันโลหิตสูงในปอดไตวายและเสียชีวิตก่อนกำหนด

ในฐานะที่เป็นยาตัวแรกในการรักษาต้นตอของ SCD อุตสาหกรรมนี้มองโลกในแง่ดีเกี่ยวกับโอกาสทางการค้าของ Oxbryta&# 39 องค์กรวิจัยตลาดยา EvaluatePharma เคยออกรายงานทำนายว่า Oxbryta จะกลายเป็นยา SCD ที่ขายดีที่สุดของโลก&# 39 โดยคาดว่ายอดขายจะสูงถึง 1.98 พันล้านดอลลาร์สหรัฐในปี 2567 และยอดขายของ Zynteglo / LentiGlobin ซึ่งเป็นยีนบำบัด จาก Bluebird Bio จะสูงถึง 1.033 พันล้านดอลลาร์ในช่วงเวลาเดียวกัน

Zynteglo / LentiGlobin เป็นการบำบัดด้วยยีนเพียงครั้งเดียวที่พัฒนาขึ้นเพื่อใช้รักษา SCD และβ-thalassemia ยานี้ใช้ lentiviral vector เพื่อฝังสำเนาที่ใช้งานได้ของยีนβ-globin ที่ปรับปรุงแล้ว (ยีนβA-T87Q-globin) ลงในเซลล์ต้นกำเนิดเม็ดเลือด (HSC) ที่แยกได้จากผู้ป่วยในหลอดทดลองจากนั้นจึงนำเข้าเซลล์ กลับเข้าไปในร่างกายของผู้ป่วย&# 39 ผู้ป่วยจะมียีนβA-T87Q-globin และเซลล์เม็ดเลือดแดงสามารถสร้างเฮโมโกลบิน HbAT87Q ต่อต้านเคียวลดสัดส่วนของฮีโมโกลบินรูปเคียวที่ผิดปกติ (HbS) จึงช่วยลดเคียว เม็ดเลือดแดงเม็ดเลือดแดงแตกและภาวะแทรกซ้อนอื่น ๆ ในเดือนกันยายน 2020 EMA ได้ให้ Zynteglo the Priority Drug Qualification (PRIME) สำหรับการรักษา SCD

เกี่ยวกับกฎข้อบังคับในเดือนมิถุนายน 2019 Zynteglo ได้รับการรับรองแบบมีเงื่อนไขจากสหภาพยุโรปเพื่อใช้ในผู้ป่วยβ-thalassemia (TDT) ที่ขึ้นอยู่กับการถ่ายเลือดที่มีอายุ 12 ปีขึ้นไปและไม่ใช่จีโนไทป์β0 / β0 การอนุมัตินี้ทำให้ Zynteglo เป็นยีนบำบัดตัวแรกของโลกสำหรับ TDT แต่คนในวงการเชื่อว่าโอกาสทางการตลาดที่มากขึ้นสำหรับยานั้นมีอยู่ในด้านการรักษา SCD