สารยับยั้ง ALK รุ่นที่สามของไฟเซอร์ Lorbrena เอาชนะ Xalkori ในระยะแรกของผลกระทบแบบตัวต่อตัว

ไฟเซอร์เพิ่งประกาศผลบวกของสองยามะเร็งปอดเป้าหมาย ALK Lorbrena (lorlatinib) และ Xalkori (คริโซตินิบ) ในการรักษาระยะแรกของระยะปลายมะเร็งต่อมน้ําเหลือง kinase (ALK) บวกที่ไม่ใช่เซลล์ขนาดเล็กมะเร็งปอด (NSCLC) หัวต่อหัวระยะ III CROWN ผลการศึกษา. ข้อมูลแสดงให้เห็นว่าเมื่อเทียบกับ Xalkori การรักษา Lorbrena ช่วยลดความเสี่ยงของการก้าวหน้าของโรคหรือเสียชีวิตลง 72% (HR = 0.28, p<0.001), and="" the="" intracranial="" remission="" rate="" is="" significantly="" improved="" (objective="" remission="" rate="" orr:="" 82%="" vs="" 23%="" ;="" complete="" remission="" rate="" cr:="" 71%="" vs="">

ยาที่ขับเคลื่อนด้วย Biomarker ได้ปรับปรุงการพยากรณ์โรคของผู้ป่วย NSCLC ALK บวก แต่การบําบัดที่เป็นนวัตกรรมใหม่ยังคงจําเป็นเพื่อชะลอความก้าวหน้าของโรค ผลการศึกษา CROWN แสดงให้เห็นว่า Lorbrena มีศักยภาพที่จะกลายเป็นตัวเลือกการรักษาบรรทัดแรกที่จะเปลี่ยนการปฏิบัติทางคลินิกของ ALK บวก NSCLC. ข้อมูลที่เกี่ยวข้องได้รับการตีพิมพ์ในวารสารการแพทย์นานาชาติชั้นนํา "วารสารการแพทย์นิวอิงแลนด์" (NEJM) ดู: Lorlatinib หรือ Crizotinib บรรทัดแรกในมะเร็งปอด ALK เชิงบวกขั้นสูง

มะเร็งปอดเป็นสาเหตุอันดับหนึ่งของการเสียชีวิตที่เกี่ยวข้องกับโรคมะเร็งทั่วโลก NSCLC คิดเป็นประมาณ 80-85% ของมะเร็งปอด เนื้องอกในเชิงบวกของ ALK คิดเป็นประมาณ 3-5% ของกรณี NSCLC ก่อนที่จะมีการเปิดตัวการรักษาเป้าหมายและการบําบัดด้วยภูมิคุ้มกันอัตราการรอดชีวิต 5 ปีสําหรับผู้ป่วยที่มี NSCLC ขั้นสูงเพียง 5%

Xalkori เป็นยาเป้าหมาย ALK เครื่องแรกของโลกที่เปิดตัวโดยไฟเซอร์ ยานี้เป็นรุ่นแรกของ anaplastic มะเร็งต่อมน้ําเหลือง kinase (ALK) ยับยั้งไทโรซีน kinase (TKI) นับตั้งแต่เปิดตัวในปี 2011 มันได้เปลี่ยนขั้นตอนขั้นสูงอย่างมาก การรักษาทางคลินิกของผู้ป่วย ALK + NSCLC

Lorbrena เป็น ALK-TKI รุ่นที่สามซึ่งได้รับการอนุมัติจาก FDA ของสหรัฐอเมริกาในเดือนพฤศจิกายน 2018 สําหรับการรักษาผู้ป่วย NSCLC ที่เป็นบวกของ ALK โดยเฉพาะ: (1) ได้รับสารยับยั้ง ALK รุ่นแรก Xalkori และสารยับยั้ง ALK อื่น ๆ อย่างน้อยหนึ่งตัว (2) สารยับยั้ง ALK รุ่นที่สอง alectinib (ชื่อแบรนด์: Alecensa, Novartis) หรือ certinib (ชื่อแบรนด์: Zykadia, Roche Pharmaceuticals) การรักษาครั้งแรกของโรคแพร่กระจายของผู้ป่วย

ขึ้นอยู่กับอัตราการให้อภัยเนื้องอกและระยะเวลาของการให้อภัย Lorbrena ได้รับการอนุมัติ FDA เร่งสําหรับตัวชี้วัดข้างต้น การศึกษา CROWN เป็นการศึกษาระยะยืนยัน III ที่ออกแบบมาเพื่อแปลงการอนุมัติเร่งเป็นการอนุมัติเต็มรูปแบบ จากผลการศึกษาในเชิงบวกของ CROWN ข้อมูลเหล่านี้จะถูกตรวจสอบภายใต้โครงการนําร่องของ FDA Real-Time Oncology Review (RTOR) ของสหรัฐอเมริกาและจะถูกแบ่งปันกับหน่วยงานกํากับดูแลอื่น ๆ เพื่อสนับสนุนการอนุมัติอย่างเต็มที่และยื่นขออนุมัติการรักษาครั้งแรกของ Lorbrena ข้อบ่งชี้: Yu ปฏิบัติต่อผู้ป่วยที่มี NSCLC metastatic ALK บวกซึ่งไม่เคยได้รับการรักษามาก่อน

คริส Boshoff, MD, ประธานเจ้าหน้าที่ฝ่ายพัฒนามะเร็ง, ไฟเซอร์การพัฒนาผลิตภัณฑ์ทั่วโลก, กล่าวว่า: "ประมาณ 10 ปีที่ผ่านมา, เราสร้างยาที่ขับเคลื่อนด้วยไบโอมาร์คเกอร์ครั้งแรกสําหรับ ALK บวก NSCLC, Xalkori, ซึ่งเปลี่ยนโรค. ในช่วงสิบปีที่ผ่านมาเรามุ่งมั่นที่จะเปลี่ยนการรักษา NSCLC ผ่านการพัฒนายานวัตกรรม ตัวอย่างเช่นสารยับยั้ง ALK รุ่นที่สาม Lorbrena ได้รับการออกแบบมาโดยเฉพาะเพื่อยับยั้งการกลายพันธุ์ของเนื้องอกที่พบมากที่สุดจึงเอาชนะความต้านทานต่อยาที่มีอยู่ คุณสมบัติยาเสพติด, และแก้ปัญหาของ metastasis สมอง. การอยู่รอดที่ปราศจากความก้าวหน้าที่ดีขึ้นอย่างมีนัยสําคัญ (PFS) และอัตราการ remission intracranial สังเกตในการศึกษา CROWN เน้นว่า Lorbrena มีความสําคัญในผู้ป่วย NSCLC ALK บวกที่ยังไม่ได้รับการรักษาก่อนหน้านี้ (การรักษาไร้เดียงสา) ศักยภาพในการปรับปรุงการพยากรณ์โรค เราจะทํางานร่วมกับหน่วยงานกํากับดูแลเพื่อนําสารยับยั้ง ALK รุ่นที่สามนี้ในการรักษาบรรทัดแรก"

CROWN เป็นสากล, สุ่ม, เปิดฉลาก, ขนาน, สองแขน, ระยะที่ 3 ทดลองที่ลงทะเบียน 296 ผู้ป่วยที่มี ALK-บวกขั้นสูง NSCLC ที่ยังไม่ได้รับการรักษาก่อนหน้านี้ (ไร้เดียงสา). ในการศึกษาผู้ป่วยเหล่านี้ได้รับมอบหมายแบบสุ่มในอัตราส่วน 1:1 และได้รับ Lorbrena monotherapy (n =149) หรือ Xalkori monotherapy (n=147) ปลายทางหลักคือการอยู่รอดที่ปราศจากความก้าวหน้า (PFS) ตามการประเมินการตรวจสอบส่วนกลาง (BICR) ที่ตาบอด จุดสิ้นสุดรองได้แก่ PFS การอยู่รอดโดยรวม (OS) อัตราการตอบสนองตามวัตถุประสงค์ (ORR) ORR แบบอินทรานเชียลและความปลอดภัยตามการประเมินของผู้ตรวจสอบ

ผลการวิจัยพบว่าในการวิเคราะห์ระหว่างกาลที่กําหนดไว้ล่วงหน้าการศึกษาถึงจุดสิ้นสุดหลัก: ตามผลการประเมิน BICR เมื่อเทียบกับ Xalkori (crizotinib), การรักษา Lorbrena มีการปรับปรุงอย่างมีนัยสําคัญทางสถิติและอย่างมีนัยสําคัญทางคลินิกใน PFS ( HR = 0.28; 95% CI: 0.19-0.41; p<0.001), which="" is="" equivalent="" to="" reducing="" the="" risk="" of="" disease="" progression="" or="" death="" by="">

ในแง่ของจุดสิ้นสุดรองข้อมูลระบบปฏิบัติการยังไม่โตเต็มที่ในขณะที่ทําการวิเคราะห์ระหว่างกาล ในแง่ของ ORR กลุ่ม Lorbrena อยู่ที่ 76% (95% CI: 68-83) และกลุ่ม Xalkori อยู่ที่ 58% (95% CI: 49-66) นอกจากนี้เมื่อเทียบกับ Xalkori, Lorbrena แสดงให้เห็นถึงกิจกรรม intracranial ที่เพิ่มขึ้น: 96% (95% CI: 91-98) ของผู้ป่วยในกลุ่ม Lorbrena ไม่มีความก้าวหน้าของระบบประสาทส่วนกลาง (CNS) ในเดือนธันวาคมเมื่อเทียบกับ 60 ในกลุ่ม Xalkori % (95%CI: 0.49-0.69) ในผู้ป่วยที่มี metastases สมอง (n =30), ORR intracranial ในกลุ่ม Lorbrena คือ 82% (95%CI: 0.57-0.96; n=14) และกลุ่ม Xalkori อยู่ที่ 23% (95%CI: 0.05-0.54, n =3) อัตราการตอบกลับแบบอินทรานเชียลที่สมบูรณ์ (CRR) อยู่ที่ 71% และ 8% ตามลําดับ

ในการศึกษานี้, เหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ (AE) ที่เกิดขึ้นในมากกว่า 20% ของผู้ป่วยในกลุ่ม Lorbrena รวม hypercholesterolemia (70%), hypertriglyceridemia (64%), อาการบวมน้ํา (55%), และการเพิ่มน้ําหนัก ( 38%), neuropathy อุปกรณ์ต่อพ่วง (34%), ทํางานทางปัญญา (21%) และท้องเสีย (21%) 72% ของกลุ่ม Lorbrena และ 56% ของกลุ่ม Xalkori มีเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์เกรด 3 หรือ 4 เหตุการณ์ไม่พึงประสงค์เกรด 3 หรือ 4 ที่พบมากที่สุดในกลุ่ม Lorbrena คือ hypertriglyceridemia (20%), การเพิ่มน้ําหนัก (17%), hypercholesterolemia (16%) และความดันโลหิตสูง (10%) เหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ที่นําไปสู่การหยุดอย่างถาวรเกิดขึ้นใน 7% ของผู้ป่วยในกลุ่ม Lorbrena และ 9% ในกลุ่ม Xalkori