ความคืบหน้าในการสร้างโมดูลโครงสร้าง Chiral 1,4-Diazepanes โดยการฉีด Amination แบบ Asymmetric Reductive ภายในโมเลกุลของเอนไซม์

โรคนอนไม่หลับเป็นความผิดปกติของการนอนหลับที่พบได้บ่อยในประชากร Suvorexan เป็นยาสะกดจิตรูปแบบใหม่ เป็นยาต้านตัวรับ orexin ตัวแรกที่ได้รับการอนุมัติจากองค์การอาหารและยาของสหรัฐอเมริกาในปี 2014 สำหรับการรักษาความยากลำบากในการนอนหลับหรือรักษาการนอนหลับ อย่างไรก็ตามยังคงเป็นเรื่องที่ท้าทายในการสังเคราะห์วงแหวน chiral 1,4-Diazepanes ซึ่งเป็นหน่วยโครงสร้างหลักของ Suvoressen อย่างมีประสิทธิภาพ

ทีมวิศวกรรมชีวเคมีและเคมีสีเขียวนำโดย Zhu Dunming และ Wu Qiaqing นักวิจัยจาก Tianjin Institute of Industrial Biotechnology, Chinese Academy of Sciences ได้ติดตามการใช้ imine reductase เพื่อเร่งการลดอสมมาตรของα, β-imines ที่ไม่อิ่มตัวเพื่อสังเคราะห์ตัวกลางสำคัญ ของ morphinane (Adv Synth. Catal. 2019, 361, 556-561), imine reductase เร่งปฏิกิริยาอะมิเนทรีดักทีฟภายในโมเลกุลเพื่อสร้างสารประกอบ chiral 1,4-Diazepanes

จากการศึกษาพบว่าเอนไซม์ทั้งสองชนิดนี้แสดงให้เห็นถึงความสามารถในการไฟฟ้าสถิตที่เสริมกันโดยการคัดกรองไลบรารี imine reductase และ enantiomeric ส่วนเกินของผลิตภัณฑ์กำหนดค่า (R) - หรือ (S) มีค่ามากกว่า 99% (R) -selective imine reductase ที่สร้างสารตัวกลาง Suvorexan ได้รับการดัดแปลงเพื่อให้ได้สารกลายพันธุ์ที่มีประสิทธิภาพในการเร่งปฏิกิริยาเพิ่มขึ้น 61 เท่าและใช้เอนไซม์เสริมแบบ stereoselective สองตัวเพื่อสังเคราะห์ชุดของคุณสมบัติโครงสร้างที่แตกต่างกันสารประกอบ Chiral 1,4-Diazepanes จัดเตรียมโมดูลโครงสร้างใหม่สำหรับการพัฒนายาใหม่ การศึกษาพบว่าปัจจัยสำคัญในการปรับปรุงการเร่งปฏิกิริยาของเอนไซม์ที่กลายพันธุ์ผ่านการคำนวณฟังก์ชันความหนาแน่นและการคำนวณพลวัตของโมเลกุลและขยายแนวคิดในการปรับเปลี่ยนเอนไซม์

งานวิจัยนี้ได้รับการสนับสนุนจากโครงการวิจัยและพัฒนาที่สำคัญของประเทศโครงการที่เกี่ยวข้องของ Chinese Academy of Sciences และโครงการแผนวิทยาศาสตร์และเทคโนโลยีเทียนจิน ผลการวิจัยที่เกี่ยวข้องเพิ่งเผยแพร่เรื่อง ACS Catalysis นักศึกษาระดับปริญญาเอก Xu Zefei และผู้ร่วมวิจัย Yao Peiyuan จาก Tianjin Institute of Technology เป็นผู้เขียนร่วมคนแรกของบทความนี้

ลิงค์กระดาษ：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acscatal.0c02400