Takeda Maribavir ได้รับการทบทวนลําดับความสําคัญโดย US FDA

เมื่อเร็ว ๆ นี้ Takeda Pharmaceuticals (Takeda) ประกาศว่าองค์การอาหารและยาของสหรัฐอเมริกา (FDA) ได้ยอมรับการใช้ยาใหม่ (NDA) สําหรับยาต้านไวรัส maribavir (TAK-620) และได้รับการตรวจสอบลําดับความสําคัญซึ่งใช้ในการปลูกถ่ายอวัยวะที่เป็นของแข็ง (SOT) หรือผู้รับการปลูกถ่ายเซลล์เลือด (HCT) สําหรับการรักษาวัสดุทนไฟโดยมีหรือไม่มีความต้านทานยา (R / R) การติดเชื้อ cytomegalovirus (CMV) หากได้รับการอนุมัติ maribavir จะเป็นยาตัวแรกและตัวเดียวที่ใช้ในผู้รับการปลูกถ่ายเพื่อรักษาการติดเชื้อ R / R CMV หลังการปลูกถ่าย

CMV เป็นไวรัสดีเอ็นเอของβก่อลของ herpesvirus โดยมีความเฉพาะเจาะจงของสายพันธุ์ในระดับสูง มนุษย์เป็นโฮสต์เดียวของมนุษย์ cytomegalovirus (HCMV) CMV เป็นไวรัสทั่วไปที่สามารถติดเชื้อคนทุกเพศทุกวัย เมื่ออายุ 40 ปีผู้ใหญ่มากกว่าครึ่งติดเชื้อ CMV และส่วนใหญ่ไม่มีอาการหรืออาการแสดง อย่างไรก็ตามในผู้ที่มีภูมิคุ้มกันอ่อนแอ (รวมถึงผู้รับการปลูกถ่ายอวัยวะหรือเซลล์ต้นกําเนิด) การติดเชื้อ CMV เป็นภาวะแทรกซ้อนทางคลินิกที่ร้ายแรงที่สามารถนําไปสู่โรคเนื้อเยื่อรุกรานและเป็นอันตรายถึงชีวิตในที่สุด การรักษาต้านไวรัสที่มีอยู่สามารถใช้ในการรักษา CMV แต่การรักษาเหล่านี้อาจถูก จํากัด ในการใช้งานเนื่องจากผลข้างเคียงและ / หรือความต้านทานยาเสพติด

Maribavir เป็นสารประกอบต่อต้าน cytomegalovirus (CMV) ที่มีชีวภาพในช่องปาก ปัจจุบันเป็นเพียงหนึ่งเดียวในการพัฒนาทางคลินิกระยะที่ 3 ที่ใช้ในการปลูกถ่ายอวัยวะที่เป็นของแข็ง (SOT) หรือการปลูกถ่ายเซลล์เลือด (HCT) สําหรับการรักษายาต้านไวรัสหลังการปลูกถ่ายสําหรับผู้ป่วยที่มีการติดเชื้อ CMV / โรค Maribavir เป็นยาต้านไวรัส CMV เพียงชนิดเดียวที่กําหนดเป้าหมายและยับยั้งโปรตีนคินาส UL97 และสารตั้งต้นตามธรรมชาติ การจัดการ CMV ในปัจจุบันเกี่ยวข้องกับการแลกเปลี่ยนที่ยากลําบากรวมถึงการจัดการความเป็นพิษและการกวาดล้างไวรัส หากได้รับการอนุมัติ maribavir จะมีศักยภาพในการกําหนดการรักษา CMV ทนไฟหลังจากการปลูกถ่ายโดยไม่คํานึงถึงความต้านทาน

maribavir NDA ขึ้นอยู่กับการทดลองที่สําคัญระยะที่ 3 TAK-620-303 (SOLSTICE, NCT02931539) ผลลัพธ์หลักที่ประกาศในการประชุมการปลูกถ่ายและการบําบัดเซลล์ (TCT) 2021 ในเดือนกุมภาพันธ์ปีนี้และผลการวิเคราะห์กลุ่มย่อยได้รับการตีพิมพ์ในเดือนมีนาคมปีนี้ในปี 2021 ประกาศในการประชุมประจําปีครั้งที่ 47 ของสมาคมการปลูกถ่ายเลือดและไขกระดูกแห่งยุโรป (EBMT) ผลลัพธ์หลักแสดงให้เห็นว่า maribavir มีประสิทธิภาพที่เหนือกว่าเมื่อเทียบกับการรักษาด้วยยาต้านไวรัสทั่วไป (IAT) ถึงปลายทางรองหลักและสําคัญของการศึกษา นอกจากนี้ maribavir ยังมีความเป็นพิษที่เกี่ยวข้องกับการรักษาที่ต่ํากว่าเมื่อเทียบกับการรักษาด้วยยาต้านไวรัสทั่วไป ผลลัพธ์ของการวิเคราะห์กลุ่มย่อยสนับสนุนประสิทธิภาพในประชากรแบบสุ่มทั้งหมด

โอบี อูเมห์ รองประธานบริษัททาเคดะและหัวหน้าโครงการระดับโลกมาริบาเวียร์ กล่าวว่า "CMV เป็นหนึ่งในการติดเชื้อไวรัสที่พบบ่อยที่สุดในผู้รับการปลูกถ่าย ปัจจุบันตัวเลือกสําหรับการรักษาด้วยยาต้านไวรัสมี จํากัด แพทย์จะต้องระมัดระวังระหว่างการกําจัดไวรัสและการจัดการผลข้างเคียง ความสมดุลซึ่งอาจส่งผลกระทบต่อการดูแลผู้ป่วยและผลการปลูกถ่าย การยอมรับของ FDA ของ NDA เป็นก้าวสําคัญสําหรับโครงการ maribavir ที่จะก้าวไปข้างหน้า. หากได้รับการอนุมัติ maribavir มีศักยภาพในการเปลี่ยนภูมิทัศน์การรักษา CMV หลังการปลูกถ่าย"

โครงสร้างโมเลกุล maribavir

การศึกษา TAK-620-303 ดําเนินการในผู้รับการปลูกถ่ายวัสดุทนไฟโดยมีหรือไม่มีความต้านทานยา (R / R) cytomegalovirus (CMV) การติดเชื้อ / โรคและยาต้านไวรัส TAK-620 (maribavir) จะอยู่ระหว่างการศึกษา ) และยาต้านไวรัสทั่วไป (การรักษาที่กําหนดโดยผู้ตรวจสอบ [IAT] การรวมกันของยาต่อไปนี้อย่างน้อยหนึ่งชนิด: ganciclovir [ganciclovir], valganciclovir [valganciclovir], foscarnet [foscarnet], Dofovir ตะวันตก [cidofovir]) ถูกเปรียบเทียบ ปลายทางหลักของการศึกษาคืออัตราการกวาดล้างไวรัส CMV ที่ได้รับการยืนยันในสัปดาห์ที่ 8 ของการรักษา (สิ้นสุดระยะเวลาการรักษา) และปลายทางรองที่สําคัญคืออัตราการกวาดล้าง CMV และการควบคุมอาการที่รักษาไว้จนถึงสัปดาห์ที่ 16

ผลการศึกษาจากประชากรทดลองทั้งหมดแสดงให้เห็นว่า maribavir ดีกว่าการรักษาด้วยยาต้านไวรัสทั่วไปในแง่ของอัตราการกวาดล้างไวรัส CMV ในสัปดาห์ที่ 8 ของการศึกษา โดยเฉพาะ: ในสัปดาห์ที่แปดของการศึกษาในหมู่ผู้รับการปลูกถ่ายที่ได้รับการรักษาด้วยยาต้านไวรัสโดยมีหรือไม่มีการดื้อยา (R / R), โรค CMV / การติดเชื้อ สัดส่วนของผู้ป่วยที่ได้รับการยืนยันการกวาดล้างของ CMV viremia, กลุ่มการรักษา maribavir (55.7%, n = 131 / 235) มากกว่าสองเท่าของกลุ่มการรักษาทั่วไป (23.9%, n = 28/117) (ปรับความแตกต่าง [95%CI]: 32.8%[22.8-42.7]p;<>

ข้อมูลของการวิเคราะห์กลุ่มย่อยแสดงให้เห็นว่าในหมู่ผู้รับการปลูกถ่ายยืนยันว่าเป็นการติดเชื้อ CMV ที่ทนต่อจีโนไทป์ที่การตรวจสอบพื้นฐานสัดส่วนของผู้ป่วยที่ได้รับการยืนยันการกวาดล้างไวรัส CMV ในสัปดาห์ที่ 8 ของการศึกษา (เมื่อสิ้นสุดระยะเวลาการรักษา) ได้รับการรักษาด้วย maribavir กลุ่ม (62.8%, 76/121) มากกว่า 3 เท่าของกลุ่มรักษา IAT (20.3%, 14/69) (ปรับความแตกต่าง [95%CI]: 44.1% [31.3, 56.9])

ในการศึกษานี้ผู้รับการปลูกถ่ายที่ได้รับการรักษาด้วย maribavir แสดงให้เห็นถึงอุบัติการณ์ที่ต่ํากว่าของความเป็นพิษที่เกี่ยวข้องกับการรักษาซึ่งเป็นเรื่องปกติในการรักษาด้วยยาต้านไวรัสทั่วไป โดยเฉพาะผู้รับการปลูกถ่ายที่ได้รับการรักษาด้วย maribavir มีอุบัติการณ์ที่ต่ํากว่าของ neutropenia ที่เกี่ยวข้องกับการรักษาเมื่อเทียบกับผู้รับการปลูกถ่ายที่ได้รับการรักษาด้วย valganciclovir / ganciclovir (1.7%[4/234 ] เทียบกับ 25%[14/56]) เมื่อเทียบกับผู้รับการปลูกถ่ายที่ได้รับการรักษาด้วย foscarnet อุบัติการณ์ของการบาดเจ็บที่ไตเฉียบพลันที่เกี่ยวข้องกับการรักษาต่ํากว่า (1.7%[4/234] เทียบกับ 19.1[9/47]) อุบัติการณ์ของเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ (TEAE) ในระหว่างการรักษาทุกระดับในกลุ่ม maribavir และกลุ่มการรักษาทั่วไปคือ 97.4% (228/234) และ 91.4% (106/116) ตามลําดับ TEAEs ที่พบมากที่สุดในกลุ่ม maribavir คือ dysgeusia (35.9%, 84/234), คลื่นไส้ (8.5%, 20/234) และอาเจียน (7.7%) อุบัติการณ์ของ TEAEs ในกลุ่ม maribavir และกลุ่มการรักษาทั่วไปที่นําไปสู่การหยุดยาการศึกษาตามลําดับพวกเขาเป็น 13.2% (31/234) และ 31.9% (37/116) มีผู้เสียชีวิต 2 รายเนื่องจากโรคทีโอร้ายแรงที่เกี่ยวข้องกับการรักษา (1 คนในแต่ละกลุ่มการรักษา)

Cytomegalovirus (CMV) เป็นไวรัสเริมเบต้าที่มักจะติดเชื้อมนุษย์ 40% -100% ของประชากรผู้ใหญ่มีหลักฐานทางเซรวิทยาของการติดเชื้อก่อนหน้านี้ CMV มักจะแฝงและไม่มีอาการในร่างกาย, แต่อาจจะเปิดใช้งานในระหว่างภูมิคุ้มกัน. บุคคลที่มีระบบภูมิคุ้มกันบกพร่องอาจพัฒนาโรคร้ายแรง, รวมทั้งผู้ป่วยที่ได้รับสารกระตุ้นภูมิคุ้มกันที่เกี่ยวข้องกับการปลูกถ่ายต่าง ๆ เช่นการปลูกถ่ายเซลล์ hematopoietic (HCT) หรือการปลูกถ่ายอวัยวะที่เป็นของแข็ง (SOT). ในบรรดาการปลูกถ่ายผู้ใหญ่ประมาณ 200,000 ครั้งในแต่ละปี CMV เป็นหนึ่งในการติดเชื้อไวรัสที่พบบ่อยที่สุดในผู้รับการปลูกถ่าย อุบัติการณ์โดยประมาณในผู้รับการปลูกถ่าย SOT คือ 16-56% และอุบัติการณ์ในผู้รับการปลูกถ่าย HCT คือ 30- 70% ในผู้รับการปลูกถ่ายการเปิดใช้งาน CMV สามารถนําไปสู่ผลกระทบร้ายแรงรวมถึงการสูญเสียอวัยวะที่ปลูกถ่ายและในกรณีที่รุนแรงอาจเป็นอันตรายถึงชีวิตได้ การรักษาที่มีอยู่สําหรับการรักษาการติดเชื้อ CMV หลังการปลูกถ่ายอาจแสดงผลข้างเคียงที่ร้ายแรงต้องปรับขนาดยาหรือล้มเหลวในการยับยั้งการจําลองแบบไวรัสอย่างเพียงพอ นอกจากนี้การรักษาที่มีอยู่อาจต้องหรือยืดเวลาการรักษาในโรงพยาบาลเนื่องจากการบริหาร

Maribavir เป็นของยาเสพติดที่เรียกว่า benzimidazole นิวคลีโอไซด์ซึ่งสามารถกําหนดเป้าหมายเพื่อยับยั้งโปรตีนคินาส UL97 ของ CMV ดังนั้นจึงอาจส่งผลกระทบต่อกระบวนการสําคัญหลายประการของการจําลองแบบ CMV รวมถึงการจําลองแบบดีเอ็นเอไวรัสการแสดงออกของยีนไวรัสการห่อหุ้มและการเคลือบที่เป็นผู้ใหญ่เปลือกหลบหนีจากนิวเคลียสของเซลล์ที่ติดเชื้อ

Maribavir เป็นการรักษาด้วยยาต้านไวรัส bioavailable ในช่องปากซึ่งปัจจุบันอยู่ในระยะที่สามการพัฒนาทางคลินิกการประเมินการปลูกถ่ายเซลล์ต้นกําเนิด hematopoietic (HSCT) หรืออวัยวะที่เป็นของแข็งที่มาพร้อมกับการติดเชื้อ CMV และมีความทนทานหรือทนไฟต่อยารักษา CMV มาตรฐานปัจจุบันศักยภาพในการรักษาในการปลูกถ่าย (SOT) ผู้รับ ปัจจุบัน maribavir ไม่ได้รับการอนุมัติจากประเทศใด ๆ ในสหรัฐอเมริกาและสหภาพยุโรป maribavir ได้รับการแต่งตั้งยากําพร้า (ODD) สําหรับการรักษาโรคหลอดเลือด CMV ที่รุนแรงทางคลินิกในกลุ่มผู้ป่วยที่มีความเสี่ยงสูงและสําหรับการรักษาโรค CMV ในผู้ป่วยภูมิคุ้มกันบกพร่อง ในสหรัฐอเมริกา maribavir ยังได้รับการกําหนดยา Breakthrough (BTD) สําหรับผู้รับการปลูกถ่ายเพื่อรักษาการติดเชื้อ CMV ที่ทนต่อหรือทนไฟกับการรักษาก่อนหน้านี้ ในประเทศจีน maribavir ได้รับใบอนุญาตโดยนัยสําหรับการทดลองทางคลินิกในเดือนเมษายน 2020 และข้อบ่งชี้ในการพัฒนาคือ: สําหรับการรักษาการติดเชื้อ CMV หรือโรค