องค์การอาหารและยาของสหรัฐอเมริกาอนุมัติ Tepmetko: สารยับยั้ง MET ในช่องปากตัวแรกของโลกสำหรับการรักษา METex14 ข้ามการเปลี่ยนแปลงใน NSCLC

เมื่อเร็ว ๆ นี้ Merck KGaA ประกาศว่าสำนักงานคณะกรรมการอาหารและยาแห่งสหรัฐอเมริกา (FDA) ได้อนุมัติยาต้านมะเร็ง Tepmetko (tepotinib) ซึ่งเป็นสารยับยั้ง MET ทางปากที่ได้รับการคัดเลือกวันละครั้งสำหรับการรักษาผู้ป่วยผู้ใหญ่ที่เป็นมะเร็งปอดชนิดไม่ใช่เซลล์ขนาดเล็กขั้นสูง (NSCLC) ดำเนินการข้ามการเปลี่ยนแปลงของ MET exon 14 (การข้าม METex14) Tepmetko ได้รับการทบทวนลำดับความสำคัญและเร่งการอนุมัติผ่านโครงการนำร่อง FDA Real-Time Oncology Review (RTOR) การอนุมัติขึ้นอยู่กับข้อมูลเกี่ยวกับอัตราการตอบสนองทั้งหมดและระยะเวลาของการตอบสนองและการอนุมัติอย่างต่อเนื่องสำหรับข้อบ่งชี้นี้จะขึ้นอยู่กับการตรวจสอบและคำอธิบายประโยชน์ทางคลินิกในการทดลองยืนยัน

ในเดือนมีนาคม 2020 Tepmetko ได้รับการรับรองกฎข้อบังคับของโลก&# 39 เป็นครั้งแรกในญี่ปุ่นสำหรับการรักษาผู้ป่วยที่มี NSCLC ขั้นสูงที่ไม่สามารถผ่าตัดได้ขั้นสูงหรือเกิดซ้ำซึ่งได้ข้ามการเปลี่ยนแปลงใน METex14 ในเดือนพฤศจิกายน 2020 European Medicines Agency (EMA) ยอมรับใบสมัครของ Teppetko&# 39 และเริ่มกระบวนการตรวจสอบ

เป็นที่น่าสังเกตว่า Teppetko เป็นสารยับยั้ง MET ในช่องปาก&# 39 ตัวแรกของโลกที่ได้รับการอนุมัติสำหรับการรักษาผู้ป่วย NSCLC ขั้นสูงที่มีการเปลี่ยนแปลงทางพันธุกรรมของ MET ในประเทศญี่ปุ่น Teppetko ได้รับการกำหนด Orphan Drug Designation (ODD) และ SAKIGAKE Designation (Innovative Drug) ในสหรัฐอเมริกา Teppetko ได้รับ Orphan Drug Designation (ODD) และ Breakthrough Drug Designation (BTD)

Tepmetko ยังเป็นสารยับยั้ง MET ตัวแรกและตัวเดียวที่ได้รับการรับรองจาก US FDA สำหรับการรักษาผู้ป่วยที่มี METex14 ที่ข้าม NSCLC ในระยะแพร่กระจาย ในเดือนกันยายน 2020 Novartis' ยาต้านมะเร็งเป้าหมาย Tabrecta (capmatinib) ได้รับการอนุมัติซึ่งเป็นตัวยับยั้ง MET ตัวแรกที่ได้รับการอนุมัติจาก FDA ในการรักษาผู้ป่วยผู้ใหญ่ที่มี METex14 ข้ามการเปลี่ยนแปลงใน NSCLC ในระยะแพร่กระจาย

ทั้ง Tepmetko และ Tabrecta ได้รับการอนุมัติให้ใช้ในผู้ป่วยที่ไม่เคยได้รับการรักษามาก่อน (บรรทัดแรก) และผู้ป่วยที่ได้รับการรักษามาก่อน (ได้รับการรักษา) ในแง่ของการใช้ยา Tepmekto รับประทานวันละครั้งและ Tabrecta รับประทานวันละสองครั้ง

การอนุมัติตามกฎข้อบังคับของ Tepmetko&# 39 ขึ้นอยู่กับข้อมูลจากการศึกษาระยะที่ 2 VISION ที่สำคัญ (NCT02864992) นี่เป็นการศึกษาทางคลินิกที่ใหญ่ที่สุดในผู้ป่วย NSCLC ระยะแพร่กระจายที่มี METex14 ข้ามการเปลี่ยนแปลง ผู้ป่วย NSCLC ทั้งหมด 152 รายที่มีการเปลี่ยนแปลงของ METex ข้ามได้รับการรักษา Tepmetko

ผลการวิจัยพบว่า Teppetko มีอัตราการตอบสนองโดยรวม (ORR) ที่ 43% ในผู้ป่วยที่ไม่เคยได้รับการรักษามาก่อน (n=69 กลุ่มการรักษาเบื้องต้น) และผู้ป่วยที่ได้รับการรักษาก่อนหน้านี้ (n=83 กลุ่มที่ได้รับการรักษา) 99% CI: 32-56) และ 43% (95% CI: 33-55) ระยะเวลาเฉลี่ยของการตอบสนอง (DOR) ของ 2 กลุ่มคือ 10.8 เดือนและ 11.1 เดือนและเวลาตอบสนองของ 2 กลุ่มคือ≥ 6 เดือนสัดส่วนของผู้ป่วยอยู่ที่ 67% และ 75% และสัดส่วนของผู้ป่วยที่มีเวลาพักฟื้น≥ 9 เดือนเท่ากับ 30% และ 50% ตามลำดับ

ประชากรที่ปลอดภัยรวม 255 ผู้ป่วยที่มี METex14 ข้ามการเปลี่ยนแปลง NSCLC ในเชิงบวกที่ได้รับการรักษา Tepmetko ในการศึกษา VISION 1 ราย (0.4%) เสียชีวิตด้วยโรคปอดบวม 1 ราย (0.4%) เสียชีวิตจากภาวะตับวายและ 1 ราย (0.4%) เสียชีวิตด้วยอาการหายใจลำบากที่เกิดจากของเหลวมากเกินไป อาการไม่พึงประสงค์ที่ร้ายแรงเกิดขึ้นใน 45% ของผู้ป่วยที่ได้รับการรักษาด้วย Tepmetko อาการไม่พึงประสงค์ที่ร้ายแรงที่มีอุบัติการณ์ของ> 2% ได้แก่ น้ำในช่องเยื่อหุ้มปอด (7%) ปอดบวม (5%) อาการบวมน้ำ (3.9%) หายใจลำบาก (3.9%) ความเสื่อมของสุขภาพโดยทั่วไป (3.5%) เส้นเลือดอุดตันในปอด (2%) และอาการปวดกล้ามเนื้อและกระดูก (2%) ). อาการไม่พึงประสงค์ที่พบบ่อยที่สุด (≥20%) ในผู้ป่วยที่รับประทาน Teppetko ได้แก่ อาการบวมน้ำอ่อนเพลียคลื่นไส้ท้องเสียปวดกล้ามเนื้อและกระดูกและหายใจลำบาก

โครงสร้างโมเลกุลของ tepotinib (ที่มาของรูปภาพ: chemicalbook.com)

ทั่วโลกมะเร็งปอดเป็นมะเร็งชนิดที่พบบ่อยที่สุดและเป็นสาเหตุของการเสียชีวิตจากมะเร็งโดยมีการวินิจฉัย 2 ล้านครั้งและเสียชีวิต 1.7 ล้านรายในแต่ละปี ในปัจจุบันมะเร็งหลายประเภทได้มีการค้นพบการเปลี่ยนแปลงเส้นทางการส่งสัญญาณของ MET 3 แบบ (รวมถึงการเปลี่ยนแปลงการข้าม METex14 การขยาย MET และการแสดงออกของโปรตีน MET) ซึ่งเกี่ยวข้องกับพฤติกรรมก้าวร้าวของเนื้องอกและการพยากรณ์โรคทางคลินิกที่ไม่ดี คาดว่าการเปลี่ยนแปลงในเส้นทางการส่งสัญญาณ MET เกิดขึ้นใน 3-5% ของกรณี NSCLC

Tepotinib เป็นสารยับยั้ง MET ไคเนสในช่องปากที่พบในเมอร์คซึ่งสามารถยับยั้งสัญญาณมะเร็งที่เกิดจากการเปลี่ยนแปลงของ MET (ยีน) ได้อย่างมากและคัดเลือกได้ดีรวมถึงการเปลี่ยนแปลงการกระโดดของ METex14 การขยาย MET และการแสดงออกของโปรตีน MET มีศักยภาพในการปรับปรุงการพยากรณ์โรคของผู้ป่วยเนื้องอกที่ลุกลามด้วยการเปลี่ยนแปลงของ MET เฉพาะเหล่านี้ นอกจาก NSCLC แล้ว Merck ยังทำการประเมิน tepotinib ร่วมกับวิธีการรักษาใหม่ ๆ สำหรับการบ่งชี้เนื้องอกอื่น ๆ

ในเดือนกันยายน 2019 องค์การอาหารและยาของสหรัฐอเมริกาได้อนุญาตให้ใช้การกำหนดยาที่ผ่านการพัฒนาของ tepotinib (BTD) สำหรับการรักษาผู้ป่วยที่มี NSCLC ในระยะแพร่กระจายซึ่งมีความก้าวหน้าหลังจากได้รับเคมีบำบัดที่มีส่วนผสมของทองคำขาวและมีการเปลี่ยนแปลงกระโดดของ METex14

ขณะนี้เมอร์คกำลังดำเนินการศึกษาอื่น INSIGHT 2 (NCT03940703) เพื่อประเมินการรวมกันของ tepotinib และ tyrosine kinase inhibitor (TKI) osimertinib สำหรับการกลายพันธุ์ของ EGFR และ METs ที่ได้รับความต้านทานต่อ EGFR TKI ที่ยอมรับก่อนหน้านี้ ผู้ป่วยที่มี NSCLC ขั้นสูงในพื้นที่หรือระยะแพร่กระจาย