Skysona: ยีนบำบัดครั้งแรกในการรักษามะเร็งเม็ดเลือดขาวในสมอง (CALD)!---2/2

Skysona เป็นการบำบัดด้วยยีนเพียงครั้งเดียวที่ใช้ Lenti-D lentiviral vector (LVV) สำหรับการถ่ายทอดในหลอดทดลอง และเพิ่มสำเนาการทำงานของยีน ABCD1 ให้กับผู้ป่วย' เซลล์ต้นกำเนิดเม็ดเลือด (HSC) การเพิ่มยีน ABCD1 ที่ทำหน้าที่สามารถผลิตโปรตีน ALD (ALDP) ในร่างกายของผู้ป่วย' ซึ่งเชื่อกันว่าจะช่วยในการสลายตัวของ VLCFA การแสดงออกของ ALDP และบทบาทของ Skysona คาดว่าจะคงอยู่ตลอดไป จุดประสงค์ของการรักษา Skysona คือเพื่อป้องกันการลุกลามของ CALD เพื่อรักษาการทำงานของเส้นประสาทให้มากที่สุด ซึ่งรวมถึงการรักษาการทำงานของมอเตอร์และทักษะในการสื่อสาร ที่สำคัญ ด้วยการรักษาของ Skysona ไม่จำเป็นต้องขอรับ HSC ของผู้บริจาคจากบุคคลอื่น

ก่อนหน้านี้ ทางเลือกเดียวในการรักษาสำหรับผู้ป่วย CALD คือการปลูกถ่ายเซลล์ต้นกำเนิดจากผู้บริจาค ซึ่งเรียกว่าการปลูกถ่ายเซลล์ต้นกำเนิดเม็ดเลือดแบบ allogeneic (allo-HSCT) ซึ่งสัมพันธ์กับภาวะแทรกซ้อนที่อาจเกิดขึ้นร้ายแรงและการตาย เมื่อไม่มีพี่น้องผู้บริจาคที่ตรงกัน ( MSD ) ผู้ป่วยมีความเสี่ยงเพิ่มขึ้น คาดว่าผู้ป่วยมากกว่า 80% ที่ได้รับการวินิจฉัยว่าเป็นโรค CALD ไม่มี MSD

ขั้นตอนการรักษา Skysona

สหภาพยุโรปอนุมัติ Skysona โดยอิงจากข้อมูลประสิทธิภาพและความปลอดภัยของการศึกษา Starbeam ระยะที่ 2/3 (ALD-02) นอกจากนี้ การศึกษาระยะที่ 3 ALD-104 (N=19) ยังดำเนินอยู่ ผู้ป่วยทุกรายที่เสร็จสิ้นการศึกษา ALD-102 และผู้ที่จะทำการศึกษา ALD-104 จะต้องเข้าร่วมในการศึกษาติดตามผลระยะยาว (LTF-304)

จุดยุติด้านประสิทธิภาพหลักของการศึกษา ALD-102 ที่สำคัญคือการอยู่รอด 2 ปีหลังการรักษาโดยไม่มีความผิดปกติที่สำคัญ 6 ข้อ (MFD) ไม่ได้รับการปลูกถ่ายเซลล์ต้นกำเนิดเม็ดเลือด allogeneic ครั้งที่สอง (allo-HSCT) หรือสัดส่วนของผู้ป่วยที่ได้รับ เซลล์กู้ภัยและไม่ถอนหรือสูญเสียการติดตามภายใน 2 ปี MFDs หกชิ้นเป็นความทุพพลภาพร้ายแรงที่พบได้ทั่วไปใน CALD และถือว่ามีผลกระทบอย่างลึกซึ้งที่สุดต่อความสามารถในการดำรงชีวิตอย่างอิสระของผู้ป่วย': สูญเสียการสื่อสาร คอร์เทกซ์ตาบอด ความจำเป็นในการให้อาหารในกระเพาะอาหาร ภาวะกลั้นปัสสาวะไม่อยู่ทั่วไป การพึ่งพาวีลแชร์ และสูญเสียความคล่องตัวโดยสมบูรณ์

ณ เดือนตุลาคม 2020 ผู้ป่วย 32 รายได้รับการรักษาด้วย Skysona ในการศึกษา ALD-102 และสามารถประเมินได้ 30 รายในเดือนที่ 24 ของการติดตาม ณ วันที่ตัดข้อมูล ผู้ป่วย 90% (27/30) มาถึงจุดสิ้นสุดของการรอดชีวิตที่ปราศจาก MFD ณ เดือนที่ 24 ดังที่ได้กล่าวไว้ก่อนหน้านี้ ผู้ป่วยสองรายถอนตัวจากการศึกษาโดยพิจารณาจากคำตัดสินของผู้วิจัย' และผู้ป่วยรายหนึ่งประสบกับความก้าวหน้าของโรคอย่างรวดเร็วในช่วงต้นของการศึกษา นำไปสู่โรคปลอกประสาทเสื่อมแข็งและเสียชีวิตในเวลาต่อมา

ในการศึกษา ALD-102 ผู้ป่วยที่ประเมินได้ 26 จาก 28 รายมีคะแนนการทำงานของระบบประสาท (NFS) ที่ ≤1 จนถึง 24 เดือน ในหมู่พวกเขา ผู้ป่วย 24 รายไม่มีการเปลี่ยนแปลงใน NFS ซึ่งบ่งชี้ว่าการทำงานของระบบประสาทของผู้ป่วยส่วนใหญ่ยังคงอยู่ ผู้ป่วยทุกรายที่เสร็จสิ้นการศึกษา ALD-102 ได้เข้าร่วมในการติดตามผลระยะยาวของการศึกษา LTF-304

Skysona แสดงผลยาวนานต่อการอยู่รอดที่ปราศจาก MFD ผู้ป่วยส่วนใหญ่ (26/27, 96.3%) ที่เข้าร่วมในการศึกษา LTF-304 ยังมีชีวิตอยู่และยังคงปราศจาก MFD ในการติดตามครั้งสุดท้าย ระยะเวลาติดตามผลเฉลี่ยอยู่ที่ 3.2 ปี (38.6 เดือน ต่ำสุด 13.4 เดือน สูงสุด 82.7 เดือน) ผู้ป่วยสิบสี่รายได้รับการติดตามอย่างน้อยในปีที่ห้า ผู้ป่วยรายหนึ่งที่เข้าร่วมการศึกษา LTF-304 ปฏิเสธการติดตามผลเพิ่มเติม

ในการศึกษานี้ ความปลอดภัย/ความทนทานของตัวเลือกการรักษา (รวมถึงการเคลื่อนย้าย/การรวบรวมเซลล์เดียว การปรับสภาพ และการแช่ Skysona) ส่วนใหญ่สะท้อนถึงผลกระทบที่ทราบแล้วของการเคลื่อนย้าย/การทำให้เสียศูนย์และการปรับสภาพ อาการข้างเคียงของ Skysona ที่พบในการทดลองทางคลินิก ได้แก่ โรคกระเพาะปัสสาวะอักเสบจากไวรัส pancytopenia และอาเจียน

ในการศึกษาทางคลินิก (ALD-102/LTF-304 และ ALD-104) ในผู้ป่วย 51 รายที่ได้รับการรักษาด้วย Skysona ไม่มีโรคที่เกิดจากการรับสินบนกับโฮสต์ (GVHD) การรับสินบนล้มเหลวหรือการปฏิเสธ และการเสียชีวิตที่เกี่ยวข้องกับการปลูกถ่าย (TRM) , การจำลองแบบ active lentivirus พบการขยายตัวของโคลนที่นำไปสู่การโคลนในผู้ป่วยที่ได้รับการรักษาด้วย Skysona แม้ว่าจะไม่มีรายงานการกลายพันธุ์แบบแทรกของ lentiviral vector-mediated ที่ก่อให้เกิดเนื้องอก รวมถึง myelodysplasia มะเร็งเม็ดเลือดขาวหรือมะเร็งต่อมน้ำเหลืองที่เกี่ยวข้องกับ Skysona แต่ก็ยังมีความเสี่ยงทางทฤษฎีของเนื้องอกมะเร็งหลังการรักษาด้วย Skysona