Lumykras (sotorasib) กำลังจะได้รับการอนุมัติในสหภาพยุโรป: การรักษามะเร็งปอดกลายพันธุ์ KRAS G12C!

แอมเจน (AMGEN) ได้ประกาศเมื่อเร็วๆ นี้ว่าคณะกรรมการ European Medicines Agency (EMA) สำหรับผลิตภัณฑ์ยาเพื่อการใช้งานของมนุษย์ (CHMP) ได้ออกการทบทวนเชิงบวกโดยเสนอแนะการอนุมัติแบบมีเงื่อนไขของยาต้านมะเร็งเป้าหมาย Lumykras (sotorasib): สำหรับการรักษาผู้ป่วยผู้ใหญ่ที่ได้รับการยอมรับก่อนหน้านี้ ด้วยมะเร็งปอดชนิดเซลล์ไม่เล็กขั้นสูง (NSCLC) ซึ่งเป็นมะเร็งปอดชนิดเซลล์ไม่เล็ก (NSCLC) ขั้นสูงที่มีการกลายพันธุ์ของ KRAS G12C หลังการรักษาอย่างเป็นระบบอย่างน้อยหนึ่งครั้ง ตอนนี้ ความคิดเห็นของ CHMP จะถูกส่งไปยังคณะกรรมาธิการยุโรป (EC) เพื่อตรวจสอบ ซึ่งโดยปกติแล้วจะทำการตัดสินใจทบทวนขั้นสุดท้ายภายใน 2 เดือน หากได้รับการอนุมัติ Lumykras จะกลายเป็นการรักษาเป้าหมายแรกสำหรับการกลายพันธุ์ KRAS G12C ในสหภาพยุโรป ซึ่งเป็นหนึ่งในตัวบ่งชี้ทางชีวภาพที่พบบ่อยที่สุดใน NSCLC ประมาณว่าผู้ป่วย NSCLC ในยุโรปประมาณ 13-15% มีการกลายพันธุ์ KRAS G12C

Sotorasib เป็นตัวยับยั้ง KRAS G12C ตัวแรกที่เข้าสู่การพัฒนาทางคลินิก ได้รับการอนุมัติจากองค์การอาหารและยาแห่งสหรัฐอเมริกาในเดือนพฤษภาคม พ.ศ. 2564 (ชื่อทางการค้าว่า Lumakras) สำหรับการรักษาที่เคยได้รับการรักษาอย่างเป็นระบบอย่างน้อยหนึ่งครั้งและได้รับการยืนยันโดยวิธีการทดสอบที่ได้รับการอนุมัติจาก FDA ผู้ป่วยที่เป็นผู้ใหญ่ที่มีการกลายพันธุ์ของ KRAS G12C, NSCLC ขั้นสูงหรือในระยะแพร่กระจาย ในการทดลองทางคลินิก การรักษาด้วยโซโตราซิบได้แสดงให้เห็นฤทธิ์ต้านมะเร็งอย่างรวดเร็ว ลึกและยาวนาน โดยมีลักษณะความเสี่ยงเชิงบวกต่อผลประโยชน์

ในประเทศจีน โซโตราซิบถูกรวมเป็น"ยารักษาแบบก้าวหน้า" โดยศูนย์ประเมินยา (CDE) ของสำนักงานคณะกรรมการผลิตภัณฑ์การแพทย์แห่งชาติ (NMPA) ในเดือนกุมภาพันธ์ปีนี้ การกำหนดนี้มีไว้เพื่อใช้ในการรักษาผู้ป่วย NSCLC ระยะลุกลามหรือระยะแพร่กระจายที่มีการกลายพันธุ์ KRAS G12C ซึ่งเคยได้รับการรักษาอย่างเป็นระบบอย่างน้อยหนึ่งครั้ง

เป็นมูลค่าการกล่าวขวัญว่า Lumakras เป็นวิธีการรักษาแบบ KRAS เป้าหมายแรกที่ได้รับการอนุมัติหลังจากการวิจัยเกือบ 40 ปี เป็นเป้าหมายแรกและรายเดียวที่ได้รับการอนุมัติสำหรับการรักษาผู้ป่วย NSCLC ขั้นสูงหรือระยะแพร่กระจายที่มีการกลายพันธุ์ของ KRAS G12C เพื่อบำบัด. NSCLC เป็นมะเร็งปอดชนิดที่พบได้บ่อยที่สุด โดยคิดเป็นประมาณ 84% ของผู้ป่วยมะเร็งปอดที่ได้รับการวินิจฉัยใหม่ 2.2 ล้านรายทั่วโลกในแต่ละปี การกลายพันธุ์ของ KRAS เป็นการกลายพันธุ์ของไดรเวอร์ที่พบบ่อยที่สุดใน NSCLC และตอนนี้ได้กลายเป็น"drugable" เป้า. การกลายพันธุ์ของ KRAS คิดเป็นประมาณ 25% ของการกลายพันธุ์ของ NSCLC; ในหมู่พวกเขา KRAS G12C เป็นการกลายพันธุ์ KRAS ที่พบมากที่สุดใน NSCLC ประมาณ 13% ของผู้ป่วยที่มี NSCLC ที่ไม่ใช่ squamous มีการกลายพันธุ์ KRAS G12C

การทบทวน CHMP ในเชิงบวกขึ้นอยู่กับผลบวกของการศึกษา Phase 2 CodeBreaK 100 ในกลุ่มผู้ป่วยที่มี NSCLC ขั้นสูง การศึกษานี้เป็นการทดลองทางคลินิกที่ใหญ่ที่สุดที่เคยมีมาในประชากรผู้ป่วยที่มีการกลายพันธุ์ KRAS G12C ข้อมูลจากกลุ่มผู้ป่วย 124 รายที่มี NSCLC ที่เป็นบวกกับการกลายพันธุ์ของ KRAS G12C ที่ได้รับการบำบัดด้วยภูมิคุ้มกันและ/หรือความก้าวหน้าของเคมีบำบัดแสดงให้เห็นว่า Lumakras มีประสิทธิภาพและความทนทานที่ดี

ในกลุ่มนี้ ผู้ป่วยที่ได้รับ Lumakras 960 มก. รับประทานวันละครั้งมีอัตราการตอบสนองตามวัตถุประสงค์ (ORR) 37.1% (95% CI: 28.6-46.2) ระยะเวลาตอบสนองเฉลี่ย (DoR) 11.1 เดือน และโรค อัตราการควบคุม (DCR) เท่ากับ 80.6% และค่าเฉลี่ยการรอดชีวิตโดยรวม (mOS) เท่ากับ 12.5 เดือน อาการไม่พึงประสงค์จากการรักษาที่พบบ่อยที่สุด ได้แก่ อาการท้องร่วง (32%) คลื่นไส้ (19%) และระดับ transaminases (ALT และ AST) ที่เพิ่มขึ้น (15%) อาการไม่พึงประสงค์จากการรักษาที่ร้ายแรงที่สุด (≥ระดับ 3) รวมถึงระดับของอะลานีนอะมิโนทรานสเฟอเรส (ALT; 6%) ระดับแอสพาเทตอะมิโนทรานสเฟอเรสที่สูงขึ้น (AST; 6%) และอาการท้องร่วง (4%) ผู้ป่วยเพียง 7% เท่านั้นที่หยุดการรักษาเนื่องจากเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ที่เกี่ยวข้องกับการรักษา

โครงสร้างทางเคมี Sotorasib (AMG510) (แหล่งรูปภาพ: selleck.cn)

KRAS เป็นหนึ่งในเนื้องอกแรกที่ค้นพบ การกลายพันธุ์ของมันมีอยู่ประมาณหนึ่งในสี่ของเนื้องอกในมนุษย์ เป็นหนึ่งในเป้าหมายที่ชัดเจนที่สุดในด้านการพัฒนายาด้านเนื้องอกวิทยา น่าเสียดายที่ KRAS เกือบจะไม่สามารถพิชิตได้แม้จะมีโอกาสที่คาดหวังมาเป็นเวลานาน ทั้งนี้เนื่องจากโปรตีนเป็นโครงสร้างเกือบเป็นทรงกลมที่ไม่มีลักษณะเฉพาะและไม่มีตำแหน่งการจับที่ชัดเจน และเป็นการยากที่จะสังเคราะห์ตำแหน่งการจับที่เป็นเป้าหมาย และยับยั้งสารออกฤทธิ์ สิ่งนี้ทำให้ KRAS เป็นคำพ้องสำหรับ"ไม่สามารถวางยา" เป้าหมายในด้านการวิจัยและพัฒนายาด้านเนื้องอกวิทยา

Sotorasib (AMG 510) เป็นหนึ่งในสารยับยั้งโมเลกุลขนาดเล็กตัวแรกที่ประสบความสำเร็จในการกำหนดเป้าหมาย KRAS และเข้าสู่การพัฒนาทางคลินิกของมนุษย์ สามารถกำหนดเป้าหมายโปรตีน KRAS ที่มีการกลายพันธุ์ G12C โซโตราซิบยับยั้งกิจกรรมการเพิ่มจำนวนโดยเฉพาะอย่างยิ่งและไม่สามารถย้อนกลับได้โดยการล็อคโปรตีน KRAS กลายพันธุ์ G12C ในสถานะการผูกมัด GDP ที่ไม่ได้เปิดใช้งาน

ด้วยการพัฒนาโซโตราซิบ แอมเจนได้ดำเนินการหนึ่งในความท้าทายที่ร้ายแรงที่สุดในการวิจัยโรคมะเร็งในช่วง 40 ปีที่ผ่านมา Sotorasib เป็นตัวยับยั้ง KASG12C ตัวแรกที่เข้าสู่คลินิก ปัจจุบัน แอมเจนกำลังดำเนินการตามโครงการพัฒนาสารยับยั้ง KRASG12C ที่ใหญ่และกว้างขวางที่สุดทั่วโลกด้วยความเร็วที่ไม่มีใครเทียบได้ โดยทำการสำรวจส่วนผสมของยามากกว่า 10 ชนิด และสถานที่ทดลองทางคลินิกซึ่งครอบคลุม 5 ทวีป จนถึงปัจจุบัน Lumakras/Lumykras ได้ให้การรักษาผู้ป่วยมากกว่า 3,000 รายทั่วโลกผ่านโครงการพัฒนาทางคลินิกและการใช้งานเชิงพาณิชย์