องค์การอาหารและยาแห่งสหรัฐอเมริกายอมรับสารยับยั้ง PI3Kδ รุ่นใหม่/โมโนโคลนัลแอนติบอดี CD20 แบบใหม่ (umbralisib+Ukoniq)!

TG Therapeutics เป็นบริษัทชีวเภสัชภัณฑ์ที่อุทิศตนเพื่อการพัฒนานวัตกรรมการรักษาสำหรับโรคที่เกิดจากเซลล์บี เมื่อเร็วๆ นี้ บริษัทได้ประกาศให้สำนักงานคณะกรรมการอาหารและยาแห่งสหรัฐอเมริกา (FDA) ได้ยอมรับคำขอรับใบอนุญาตทางชีววิทยา (BLA) สำหรับ ublituximab ร่วมกับ Ukoniq (โปรแกรม bumbralisi) (โปรแกรม U2) สำหรับการรักษาโรคมะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดลิมโฟซิติก (CLL) และขนาดเล็ก เซลล์ ผู้ป่วยมะเร็งต่อมน้ำเหลือง (SLL) องค์การอาหารและยาได้กำหนด"พระราชบัญญัติค่าธรรมเนียมผู้ใช้ยาที่ต้องสั่งโดยแพทย์" (PDUFA) กำหนดเป้าหมายเป็นวันที่ 25 มีนาคม 2022 นอกจากนี้ อย.ยังได้แจ้งบริษัทว่าขณะนี้ยังไม่มีแผนที่จะเรียกประชุมคณะกรรมการที่ปรึกษาเพื่อหารือเกี่ยวกับคำขอนี้

หากได้รับการอนุมัติ สูตร U2 จะให้สูตรการรักษาแบบใหม่ที่ปลอดเคมีบำบัดสำหรับผู้ป่วยที่มี CLL/SLL ที่กลับเป็นซ้ำ/ดื้อต่อการรักษา (ที่บำบัดแล้ว) ที่ไม่เคยได้รับการรักษามาก่อน (การรักษาครั้งแรก) และเคยได้รับการรักษามาก่อน ในโปรโตคอล U2 ublituximab เป็นโมโนโคลนัลแอนติบอดีต้าน CD20 ที่ออกแบบด้วยไกลโคซึ่งมุ่งเป้าไปที่อีพิโทปเฉพาะตัวของแอนติเจน CD20 บนลิมโฟไซต์บีที่โตเต็มที่ Ukoniq เป็นยายับยั้ง PI3Kδ รุ่นใหม่แบบรับประทานวันละครั้งซึ่งยับยั้ง CK1-ε อย่างมีเอกลักษณ์ ซึ่งอาจช่วยให้เอาชนะปัญหาความอดทนบางอย่างที่เกี่ยวข้องกับตัวยับยั้ง PI3Kδ รุ่นแรกได้

ในเดือนกุมภาพันธ์ พ.ศ. 2564 Ukoniq (umbralisib, 200mg tablets) ได้รับการอนุมัติเร่งด่วนจาก US FDA สำหรับการรักษา: (1) ผู้ป่วยที่ได้รับมะเร็งต่อมน้ำเหลืองบริเวณชายขอบ (MZL) ที่กำเริบหรือดื้อยาอย่างน้อยหนึ่งประเภทตามยาต้าน CD20 ระบบการปกครอง (2) ผู้ป่วยผู้ใหญ่ที่เป็นมะเร็งต่อมน้ำเหลืองฟอลลิคูลาร์ที่กลับเป็นซ้ำหรือดื้อต่อการรักษาที่ได้รับการบำบัดรักษาทั้งระบบอย่างน้อย 3 ครั้ง ในแง่ของยา ปริมาณที่แนะนำของ Ukoniq คือ 800 มก. (4 เม็ด) รับประทานวันละครั้งพร้อมกับอาหาร

เป็นมูลค่าการกล่าวขวัญว่า Ukoniq เป็น phosphoinositide-3-kinase δ (PI3K-) และ casein kinase 1 ที่รับประทานครั้งแรกและชนิดเดียววันละครั้งซึ่งได้รับการอนุมัติสำหรับการรักษา MZL และ FL ที่กลับเป็นซ้ำ/วัสดุทนไฟ -ε (CK1-ε) ตัวยับยั้งคู่

U2 BLA อิงจากผลลัพธ์เชิงบวกของการทดลอง UNITY-CLL ระยะที่ 3 ทั่วโลก การทดลองดำเนินการในผู้ป่วยที่ก่อนหน้านี้ไม่ได้รับการรักษา (การรักษาเบื้องต้น) และมะเร็งเม็ดเลือดขาวเรื้อรังชนิดลิมโฟซิติก (CLL) ที่กลับเป็นซ้ำ/ดื้อต่อการรักษา โดยประเมินประสิทธิภาพและความปลอดภัยของระบบการปกครอง U2 และเปรียบเทียบกับ obinutuzumab + chlorambucil โครงการ (O+Chl) ถูกเปรียบเทียบ การทดลองดำเนินการตามข้อตกลงการประเมินโปรแกรมพิเศษ (SPA) ที่บรรลุกับองค์การอาหารและยา

ข้อมูลรายละเอียดของการทดลองได้รับการประกาศในการประชุมประจำปีของ American Society of Hematology (ASH) ในเดือนธันวาคม 2020 ผลการวิจัยพบว่าการทดลองได้มาถึงจุดสิ้นสุดหลัก: ตามการประเมินของคณะกรรมการตรวจสอบอิสระ (IRC) การติดตามผลเป็นค่ามัธยฐาน ที่ 36.7 เดือน เมื่อเทียบกับกลุ่มที่ได้รับการรักษาด้วย O+Chl กลุ่มที่ได้รับการบำบัดด้วย U2 มีการรอดชีวิตที่ปราศจากความก้าวหน้าอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ (PFS) อย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ (ค่ามัธยฐาน PFS: 31.9 เดือนเทียบกับ 17.9 เดือน; HR=0.546; p<>

เป็นเรื่องที่ควรค่าแก่การกล่าวถึงว่าการปรับปรุง PFS ของสูตร U2 เมื่อเทียบกับ O+สูตร Chl มีความสอดคล้องกันในทุกกลุ่มย่อยที่ทดสอบ รวมถึงผู้ป่วยที่เพิ่งได้รับการรักษา (ค่ามัธยฐาน PFS: 38.5 เดือน vs 26.1 เดือน, HR=0.482 ) และผู้ป่วยที่กลับมาเป็นซ้ำ/ผู้ป่วยที่ดื้อยา (ค่ามัธยฐาน PFS: 19.5 เดือน vs 12.9 เดือน, HR=0.601)

นอกจากนี้ อัตราการตอบสนองโดยรวม (ORR) ของกลุ่ม U2 ยังสูงกว่ากลุ่ม O+Chl (ORR: 83.3% เทียบกับ 68.7%; p<0.001) อย่างมีนัยสำคัญ="" ในแง่ของความปลอดภัย="" สำหรับกลุ่ม="" u2="" เมื่อเวลารับการรักษามัธยฐานคือ="" 21="" เดือน="" ความรุนแรงของเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ส่วนใหญ่="" (ae)="" คือระดับ="" 1="" หรือ="" 2="">

มะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดลิมโฟซิติกเรื้อรัง (CLL) เป็นมะเร็งเม็ดเลือดขาวในผู้ใหญ่ที่พบได้บ่อยที่สุด คาดว่าในปี 2020 จะมีการวินิจฉัยผู้ป่วย CLL รายใหม่ 45,000 รายทั่วโลก แม้ว่าอาการและสัญญาณของ CLL อาจหายไปชั่วขณะหลังจากการรักษาครั้งแรก โรคนี้ถือว่ารักษาไม่หาย และผู้ป่วยจำนวนมากจะต้องได้รับการรักษาเพิ่มเติมเนื่องจากการกลับเป็นซ้ำของเซลล์มะเร็ง

Ublituximab เป็นโมโนโคลนัลแอนติบอดีต้าน CD20 ชนิดใหม่ที่มุ่งเป้าไปที่อีพิโทปเฉพาะของแอนติเจน CD20 บนลิมโฟไซต์บีที่โตเต็มที่ อีพิโทปนี้แตกต่างจากโมโนโคลนอลแอนติบอดี CD20 จำนวนมากที่มีจำหน่ายในท้องตลาด รวมถึง ofatumumab, ocrelizumab/rituximab, obinutuzumab (GA101) ปัจจุบัน ublituximab อยู่ในการพัฒนาทางคลินิกระยะที่ 3 สำหรับการรักษา CLL และโรคปลอกประสาทเสื่อมแข็ง (MS)

Umbralisib เป็นตัวยับยั้งการทำงานของ PI3Kδ และ CK-1ε ซึ่งอาจช่วยให้เอาชนะปัญหาความอดทนบางอย่างที่เกี่ยวข้องกับสารยับยั้ง PI3Kδ รุ่นแรกได้ Phosphatidylinositol-3 kinase (PI3K) เป็นเอนไซม์ประเภทหนึ่งที่เกี่ยวข้องกับการเพิ่มจำนวนและการอยู่รอดของเซลล์ การแยกเซลล์ การขนส่งภายในเซลล์ และภูมิคุ้มกัน และหน้าที่อื่นๆ ของเซลล์ PI3K มีสี่ชนิดย่อย (α, β, δ และ γ) ซึ่งในจำนวนนี้ชนิดย่อย δ จะแสดงออกมาอย่างชัดเจนในเซลล์ที่มีแหล่งกำเนิดเม็ดเลือด และมักเกี่ยวข้องกับมะเร็งต่อมน้ำเหลืองที่เกี่ยวข้องกับบีเซลล์

Umbrasib มีศักยภาพระดับนาโนโมลาร์สำหรับชนิดย่อยเดลต้าของ PI3K และมีตัวเลือกสูงสำหรับชนิดย่อยอัลฟา เบต้า และแกมมา Umbralisib ยังยับยั้ง casein kinase 1-ε (CK1-ε) ได้อย่างเฉพาะเจาะจง ซึ่งอาจมีผลต้านมะเร็งโดยตรง และอาจปรับกิจกรรมของ T เซลล์ที่เกี่ยวข้องกับเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์จากภูมิคุ้มกันที่พบในสารยับยั้ง PI3K ก่อนหน้านี้

สารยับยั้ง PI3Kδ ที่ได้รับการอนุมัติในปัจจุบันเกี่ยวข้องกับความเป็นพิษที่เกิดจากภูมิต้านตนเอง เช่น ความเป็นพิษต่อตับ ความเป็นพิษต่อปอด และอาการลำไส้ใหญ่บวม เมื่อเปรียบเทียบกับสารยับยั้ง PI3K ที่ได้รับอนุมัติ ความแตกต่างเฉพาะของ umbralisib ผลการยับยั้งเฉพาะตัวต่อ CK1-ε และโครงสร้างทางเคมีที่มีลักษณะเฉพาะและได้รับการจดสิทธิบัตรอาจมีลักษณะที่แตกต่างกันในคลาสสารยับยั้ง PI3K